Бронхіальна астма. Сучасні підходи до лікування. Лікування Інгаляційні глюкокортикостероїди для лікування бронхіальної астми

При астмі застосовуються інгаляційні глюкокортикостероїди, яким не властива більшість побічних дійсистемних стероїдів. При неефективності інгаляційних кортикостероїдів додають глюкокортикостероїди для системного застосування. ІГКС – основна група препаратів для лікування бронхіальної астми.

Класифікаціяінгаляційних глюкокортикостероїдів залежно від хімічної структури:

Негалогеновані

Будесонід (Пульмікорт, Бенакорт)

Циклесонід (Алвеско)

Хлоровані

Беклометазону дипропіонат (Бекотид, Беклоджет, Кленіл, Беклазон Еко, Беклазон Еко Легке дихання)

Мометазону фуроат (Асмонекс)

Фторовані

Флунізолід (Інгакорт)

Тріамценолону ацетонід

Азмокорт

Флутиказона пропіонат (Фліксотід)

Протизапальний ефект ІГКС пов'язаний з придушенням діяльності клітин запалення, зменшенням продукції цитокінів, втручанням в метаболізм арахідонової кислоти та синтез простагландинів та лейкотрієнів, зниженням проникності судин мікроциркуляторного русла, запобіганням прямої міграції та активації клітин запалення, підвищенням. ІГКС також збільшують синтез протизапального білка ліпокортину-1 шляхом інгібування інтерлейкіну-5 збільшують апоптоз еозинофілів, тим самим знижуючи їх кількість, призводять до стабілізації клітинних мембран. На відміну від системних глюкокортикостероїдів, ІГКС ліпофільні, мають короткий період напіввиведення, швидко інактивуються, мають місцеву (топічну) дію, завдяки чому мають мінімальні системні прояви. Найбільш важлива властивість - ліпофільність, завдяки якому ІГКС накопичуються в дихальних шляхах, уповільнюється їхнє вивільнення з тканин і збільшується їх спорідненість до глюкокортикоїдного рецептора. Легенева біодоступність ІГКС залежить від відсотка попадання препарату в легені (що визначається типом інгалятора, що використовується, і правильністю техніки інгаляції), наявності або відсутності носія (найкращі показники мають інгалятори, що не містять фреон) і від абсорбції препарату в дихальних шляхах.

Донедавна головною концепцією призначення ІГКС була концепція ступінчастого підходу, що означає, що при більш важких формах захворювання призначаються більш високі дози ІГКС. Еквівалентні дози ІГКС (мкг):

Міжнародна назваНайнижчі дози Середні дози Високі дози

Беклометазону дипропіонат 200-500 500-1000 1000

Будесонід 200-400 400-800 800

Флунізолід 500-1000 1000-2000 2000

Флутиказона пропіонат 100-250 250-500 500

Триамсинолону ацетонід 400-1000 1000-2000 2000

Основою терапії для тривалого контролю запального процесу є ІГКС, які застосовуються при персистуючій бронхіальній астмі будь-якого ступеня тяжкості і досі залишаються засобами першої лінії терапії бронхіальної астми. Відповідно до концепції ступінчастого підходу: «Чим вищий ступінь тяжкості перебігу бронхіальної астми, тим більші дози інгаляційних стероїдів слід застосовувати». У ряді досліджень показано, що у пацієнтів, які почали лікування ІГКС не пізніше 2 років від початку захворювання, відзначені суттєві переваги в поліпшенні контролю над симптомами астми, порівняно з такими, що почали таку терапію, через 5 років і більше.

Комбінації ІГКС та пролонгованих β2-адреноміметиків

Симбікорт Турбухалер

Існують фіксовані комбінації ІГКС та пролонгованих β2-адреноміметиків, що поєднують у собі засіб базисної терапії та симптоматичний засіб. Згідно з глобальною стратегією GINA, фіксовані комбінації є найбільш ефективними засобамибазисної терапії бронхіальної астми, тому що дозволяють знімати напад і одночасно є лікувальним засобом. Найбільшою популярністю користуються дві такі фіксовані комбінації:

салметерол + флутиказон (Серетид 25/50, 25/125 та 25/250 мкг/доза, Серетид Мультидиск 50/100, 50/250 та 50/500 мкг/доза)

формотерол + будесонід (Сімбікорт Турбухалер 4,5/80 та 4,5/160 мкг/доза)

Серетид. «Мультидиск»

До складу препарату Серетид входить салметерол у дозі 25 мкг/доза у дозованому аерозольному інгаляторі та 50 мг/доза в апараті «Мультидиск». Максимально-допустима добова дозасалметерола – 100 мкг, тобто максимальна кратність застосування Серетиду становить 2 вдихи 2 рази для дозованого інгалятора та 1 вдих 2 рази для пристосування «Мультидиск». Це дає Симбікорту перевагу в тому випадку, якщо необхідно збільшити дозу ІДКС. Симбікорт містить формотерол, максимально-допустима добова доза якого становить 24 мкг, уможливлює інгалюватися Симбікортом до 8 разів на добу. У дослідженні SMART виявлено ризик, пов'язаний із застосуванням салметеролу порівняно з плацебо. Крім того, безперечною перевагою формотеролу є і те, що він починає діяти одразу після інгаляції, а не через 2 години, як салметерол.

особливості:препарати надають протизапальну, протиалергічну та імунодепресивні дії. Вважаються найбільш ефективними препаратамидля тривалої щоденної підтримуючої терапії бронхіальної астми. При регулярному використанні приносять істотне полегшення. При відміні можливе погіршення перебігу захворювання.

Найчастіші побічні ефекти:кандидоз слизової оболонки порожнини рота та глотки, захриплість голосу.

Основні протипоказання:індивідуальна нестерпність, неастматичний бронхіт.

Важлива інформація для пацієнта:

• Препарати призначені для тривалого лікуваннябронхіальну астму, а не для зняття нападів.
• Поліпшення настає повільно, початок ефекту зазвичай спостерігається через 5-7 днів, а максимально ефект проявляється через 1-3 місяці від початку регулярного використання.
• Щоб запобігти побічним ефектам препаратів, після інгаляції потрібно прополоскати рот і горло кип'яченою водою.

Торгова назвапрепарату	Діапазон цін (Росія, руб.)	Особливості препарату, про які важливо знати пацієнту
Діюча речовина: Беклометазон
Беклазон Еко(аерозоль) (Нортон Хелскеа) Беклазон Еко Легке Дихання (аерозоль) (Нортон Хелскеа) Кленив (аерозоль) (К'єзі)		Класичний інгаляційний глюкокортикоїд. «Беклазон Еко», «Беклазон Еко Легке Дихання»протипоказані дітям до 4 років, «Кленив»- Дітям до 4 років (у дозі 50 мкг) та дітям до 6 років (у дозі 250 мкг).
Діюча речовина: Мометазон
Асманекс Твістхейлер(порошок для інгаляцій) (Мерк Шарп енд Доум)		Потужний препаратякий може використовуватися при неефективності інших інгаляційних засобів. Протипоказаний до 12 років.
Діюча речовина: Будесонід
Будьонить Стері-Неб (суспензія для інгаляцій через небулайзер) (різні виробники) Пульмікорт(Суспензія для інгаляцій через небулайзер) (АстраЗенека) Пульмікорт Турбухалер (порошок для інгаляцій) (АстраЗенека)		Ефективний інгаляційний препарат, що часто використовується. За протизапальною дією в 2-3 рази сильніше за беклометазон. «Буденіт Стері-Неб»протипоказаний дітям до 1 року, «Пульмікорт» – до 6 місяців, «Пульмікорт Турбухалер» – до 6 років.
Діюча речовина: Флутіказон
Фліксотід (аерозоль) (ГлаксоСмітКляйн)		Чинить виражену протизапальну та протиалергічну дію. Протипоказаний дітям віком до 1 року.
Діюча речовина: Циклесонід
Альвеско (аерозоль) (Нікомед)		Глюкокортикоїд нового покоління. Добре накопичується в тканині легень, лікувально впливаючи на рівні не тільки великих, а й дрібних. дихальних шляхів. Рідко спричиняє побічні ефекти. Діє швидше за інших інгаляційних глюкокортикоїдів. Застосовується у дітей віком від 6 років.

Пам'ятайте, самолікування небезпечне для життя, за консультацією щодо застосування будь-яких лікарських препаратів звертайтесь до лікаря.

Інгаляційні глюкокортикостероїди (ІГКС) є засобами першої лінії, які застосовуються для тривалого лікування хворих на бронхіальну астму (БА). Вони ефективно блокують запальний процес у дихальних шляхах, а клінічним проявомпозитивного ефекту ІГКС вважається зменшення вираженості симптомів захворювання і, відповідно, зниження потреби в прийомі пероральних глюкокортикостероїдів (ГКС), β 2 -агоністів короткої дії, зниження рівня запальних медіаторів в рідині бронхоальвеолярного лаважа, поліпшення показників функції легень, зниження вариварії. На відміну від системних кортикостероїдів, ІГКС мають високу селективність, виражену протизапальну і мінімальну мінералокортикоїдну активність. При інгаляційному шляху введення препаратів у легенях відкладається приблизно 10-30% номінальної дози. Відсоток відкладення залежить від молекули ІГКС, а також від системи доставки препарату в дихальні шляхи (дозовані аерозолі або суха пудра), причому при використанні сухої пудри пропорція легеневого відкладення подвоюється в порівнянні з використанням дозованих аерозолів, включаючи застосування спецесерів. Більша частина дози ІГКС проковтується, абсорбується з шлунково-кишковий тракті швидко метаболізується у печінці, що забезпечує високий терапевтичний індекс ІГКС у порівнянні із системними глюкокортикостероїдами.

До препаратів для місцевого інгаляційного застосування відносяться флунізолід (інгакорт), тріамцинолону ацетонід (ТАА) (азмакорт), беклометазон дипропіонат (БДП) (бекотид, бекломет) та препарати сучасної генерації: будесонід (пульмікорт, бенакорт), флютика ), мометазону фуроат (МФ) та циклезонід. Для інгаляційного застосування випускаються препарати у вигляді аерозолів, сухої пудри з відповідними пристроями для їх застосування, а також розчини або суспензії для використання за допомогою небулайзерів

У зв'язку з тим, що існує безліч пристроїв для інгаляцій ІГКС, а також через недостатнє вміння хворих користуватися інгаляторами необхідно врахувати, що кількість ІГКС, що доставляється в дихальні шляхи у вигляді аерозолів або сухої пудри, визначається не тільки номінальною дозою кортикостероїдів, але і характеристикою пристрої для доставки препарату – типом інгалятора, а також технікою інгаляції хворого.

Незважаючи на те, що ІГКС надає місцеве вплив на дихальні шляхи, існують суперечливі відомості про прояв небажаних системних ефектів (НЕ) ІГКС, від їх відсутності і до виражених проявів, що становлять ризик для хворих, особливо для дітей. До таких НЕ необхідно віднести пригнічення функції кори надниркових залоз, вплив на метаболізм. кісткової тканини, синці та витончення шкіри, утворення катаракти

Прояви системних ефектів переважно визначаються фармакокінетикою препарату і залежать від загальної кількості кортикостероїдів, що надходить у системний кровотік (системна біодоступність, F) і величини кліренсу кортикостероїдів. Виходячи з цього можна припустити, що виразність проявів тих чи інших НЕ залежить не тільки від дозування, а й більшою мірою від фармакокінетичних властивостей препаратів.

Тому основним фактором, що визначає ефективність та безпеку ІГКС, є селективність препарату по відношенню до дихальних шляхів – наявність високої місцевої протизапальної активності та низької системної активності (табл. 1).

У клінічній практиці ІГКС відрізняються між собою за величиною терапевтичного індексу, що є відношенням між вираженістю клінічних (бажаних) ефектів і системних (небажаних) ефектів, тому при високому терапевтичному індексі має місце краще співвідношення ефект/ризик.

Біодоступність

ІГКС швидко всмоктуються у шлунково-кишковому тракті та дихальних шляхах. На абсорбцію глюкокортикостероїдів з легень можуть впливати розміри інгальованих частинок, так як частинки розміром менше 0,3 ммк відкладаються в альвеолах і всмоктуються в легеневий кровотік.

При вдиханні аерозолів із дозованих інгаляторів через спейсер з великим об'ємом (0,75 л – 0,8 л) збільшується відсоток доставки препарату до периферичних дихальних шляхів (5,2%). При використанні дозованих інгаляторів з аерозолями або сухої пудри кортикостероїдів через дискахалер, турбухалер та інші пристрої тільки 10-20% інгальованої дози відкладається в дихальних шляхах, при цьому до 90% дози відкладається в ротоглотковій ділянці і проковтується. Далі ця частина ІГКС, абсорбуючись із шлунково-кишкового тракту, потрапляє до печінкового кровотоку, де більша частина препарату (до 80% і більше) інактивується. У системний кровотік ІГС надходять переважно у вигляді неактивних метаболітів, за винятком активного метаболіту БДП - беклометазону 17-монопропіонату (17-БМП) (приблизно 26%), і лише незначна частина (від 23% ТОВ до менше 1% ФП) - у вигляді незміненого препарату. Тому системна оральна біодоступність (Forа1) у ІГКС дуже низька, вона практично дорівнює нулю.

Однак слід врахувати, що частина дози ІГКС [приблизно 20% номінально прийнятої, а у разі БДП (17-БМП) - до 36%], надходячи у дихальні шляхи та швидко абсорбуючись, потрапляє у системний кровотік. Більш того, ця частина дози може викликати позалегеневі системні НЕ, особливо при призначенні високих доз ІГКС, причому тут важливе значення відводиться типу інгалятора, що використовується, з ІГКС, так як при вдиханні сухої пудри будесоніду через турбухалер легеневе відкладення препарату збільшується в 2 рази і більше в порівнянні з інгаляцією з дозованих аерозолів.

Таким чином, високий відсоток відкладення препарату у внутрішньолегеневих дихальних шляхах у нормі дає кращий терапевтичний індекс для тих ІГКС, які мають низьку системну біодоступність при оральному шляху введення. Це стосується, наприклад, БДП, що має системну біодоступність за рахунок кишкової абсорбції, на відміну від будесоніду, що володіє системною біодоступністю переважно за рахунок легеневої абсорбції.

Для ІГКС з нульовою біодоступністю після пероральної дози (флютиказон) характер пристрою та техніка проведення інгаляції визначають тільки ефективність лікування, але не впливають на терапевтичний індекс.

Тому при оцінці системної біодоступності необхідно враховувати загальну біодоступність, тобто не лише низьку оральну (майже нульову у флютиказону та 6-13% у будесоніду), але й інгаляційну біодоступність, середні величини яких коливаються в межах від 20 (ФП) до 39 флунізолід) ().

Для ІГКС із високою фракцією інгаляційної біодоступності (будесонід, ФП, БДП) системна біодоступність може зростати за наявності запальних процесів у слизовій оболонці бронхіального дерева. Це було встановлено при порівняльному дослідженні системних ефектів за рівнем зниження кортизолу в плазмі крові після одноразового призначення будесоніду та БДП у дозі 2 мг у 22 годин здоровим особам , які палять та не палять . Слід зазначити, що після інгаляції будесоніду рівень кортизолу у курців був на 28% нижчим, ніж у некурців.

Це дозволило зробити висновок про те, що за наявності запальних процесів у слизовій оболонці дихальних шляхів при астмі та хронічному обструктивному бронхіті може змінитися системна біодоступність тих ІГКС, які мають легеневу абсорбцію (в даному дослідженніце будесонід, але не БДП, що має кишкову абсорбцію).

Великий інтерес викликає мометазону фуроат (МФ), новий ІГКС з дуже високою протизапальною активністю, яка не має біодоступності. Існує кілька версій, які пояснюють цей феномен. Згідно з першою з них, 1 МФ з легень не відразу потрапляє в системний кровотік, подібно до будесоніду, що тривало затримується в дихальних шляхах через утворення ліпофільних кон'югатів з жирними кислотами. Це пояснюється тим, що МФ має високоліпофільну групу фуроат у позиції С17 молекули препарату, у зв'язку з чим він надходить у системний кровотік повільно та у кількостях, недостатніх для визначення. Згідно з другою версією, МФ швидко метаболізується у печінці. Третя версія говорить: агломерати лактоза-МФ зумовлюють низьку біодоступність через зниження ступеня розчинності. Згідно з четвертою версією, МФ швидко метаболізується в легенях і тому при інгаляції не досягає системної циркуляції. І нарешті, припущення, що МФ не надходить у легені, не знаходить підтвердження, оскільки є дані про високу ефективність МФ у дозі 400 мкг у хворих на астму. Тому перші три версії можуть певною мірою пояснювати факт відсутності біоступності у МФ, однак це питання вимагає подальшого вивчення.

Таким чином, системна біодоступність ІГКС є сумою інгаляційної та оральної біодоступності. У флунізоліду та беклометазону дипропіонату системна біодоступність становить приблизно 60 та 62% відповідно, що дещо перевищує суму оральної та інгаляційної біодоступності інших ІГКС.

Останнім часом було запропоновано новий препаратІГКС - циклезонід, оральна біодоступність якого практично дорівнює нулю. Це пояснюється тим, що циклезонід є проліками, його афінність по відношенню до глюкокортикостероїдів-рецепторів майже в 8,5 рази нижче, ніж у дексаметазону. Однак, потрапляючи в легені, молекула препарату піддається дії ферментів (естераз) і переходить у свою активну форму (афінність активної форми препарату у 12 разів вища, ніж у дексаметазону). У зв'язку з цим циклезонід позбавлений цілого ряду небажаних побічних реакцій, пов'язаних з потраплянням ІГКС у системний кровотік

Зв'язок із білками плазми крові

ІГКС мають досить високий зв'язок із білками плазми крові (); у будесоніду та флютиказону цей зв'язок дещо вищий (88 та 90%) порівняно з флунізолідом та триамцинолоном — 80 та 71% відповідно. Зазвичай для прояву фармакологічної активності лікарських засобів велике значеннямає рівень вільної фракції препарату у плазмі крові. У сучасних активніших ІГКС — будесоніду та ФП вона становить 12 і 10% відповідно, що дещо нижче, ніж у флунізоліду та ТОВ — 20 і 29%. Ці дані можуть свідчити про те, що у прояві активності будесоніду та ФП, крім рівня вільної фракції препаратів, велику роль відіграють інші фармакокінетичні властивості препаратів.

Обсяг розподілу

Об'єм розподілу (Vd) ІГКС вказує на ступінь позалегкового розподілу тканинного препарату. Великий Vd свідчить про те, що більша частина препарату розподіляється в периферичних тканинах. Однак великий Vd не може бути показником високої системної фармакологічної активності ІГКС, оскільки остання залежить від кількості вільної фракції препарату, здатної вступати у зв'язок із ГКР. На рівні рівноважної концентрації найбільший Vd, що у багато разів перевищує цей показник у інших ІГКС, виявлено у ФП (12,1 л/кг) (); у цьому випадку це може вказувати на високу ліпофільність ФП.

Ліпофільність

Фармакокінетичні властивості ІГКС на рівні тканин переважно визначаються їхньою ліпофільністю, що є ключовим компонентом для прояву селективності та часу затримки препарату в тканинах. Ліпофільність збільшує концентрацію ІГКС у дихальних шляхах, уповільнює їх вивільнення з тканин, збільшує спорідненість та подовжує зв'язок з ГКР, хоча досі не визначено межу оптимальної ліпофільності ІГКС.

Найбільшою мірою ліпофільність проявляється у ФП, далі у БДП, будесоніду, а ТОВ та флунізолід є водорозчинними препаратами. Високополіпофільні препарати - ФП, будесонід і БДП - швидше абсорбуються з респіраторного тракту і довше затримуються в тканинах дихальних шляхів порівняно з неінгаляційними глюкокортикостероїдами - гідрокортизоном і дексаметазоном, що призначаються інгаляційно. Цим фактом, можливо, і пояснюється відносно незадовільна антиастматична активність та селективність останніх. Про високу селективність будесоніду свідчить той факт, що його концентрація в дихальних шляхах через 1,5 години після інгаляції 1,6 мг препарату виявляється у 8 разів вищою, ніж у плазмі крові, і це співвідношення зберігається протягом 1,5-4 години після інгаляції. Інше дослідження виявило великий розподіл ФП у легенях, тому що через 6,5 години після прийому 1 мг препарату виявлялася висока концентрація ФП у тканині легень і низька в плазмі, від 70:1 до 165:1.

Тому логічно припустити, що ліпофільні ІГКС можуть відкладатися на слизовій оболонці дихальних шляхів у вигляді «мікродепо» препаратів, що дозволяє продовжити їх місцевий протизапальний ефект, так як для розчинення кристалів БДП і ФП в бронхіальному слизу потрібно більше 5-8 год, тоді як для будесоніду та флунізоліду, що мають швидку розчинність, цей показник становить 6 хв і менше 2 хв відповідно . Було показано, що водорозчинність кристалів, що забезпечує розчинність глюкокортикоїдів в бронхіальній слизу, є важливою властивістю у прояві місцевої активності ІГКС.

Іншим ключовим компонентом для прояву протизапальної активності ІГКС є здатність препаратів затримуватись у тканинах дихальних шляхів. У дослідженнях in vitro, проведених на препаратах легеневої тканини, показано, що здатність ІГКС затримуватись у тканинах досить тісно корелює з ліпофільністю. У ФП та беклометазону вона вища, ніж у будесоніду, флунізоліду та гідрокортизону. У той самий час у дослідженнях in vivo показано, що у слизової трахеї щурів будесонид і ФП затримувалися довше проти БДП , причому будесонид затримувався довше, ніж ФП . У перші 2 години після інтубації будесонідом, ФП, БДП та гідрокортизоном вивільнення радіоактивної мітки (Ra-мітки) з трахеї у будесоніду було уповільненим і становило 40% проти 80% у ФП та БДП і 100% у гідрокортизону. У наступні 6 год спостерігалося подальше збільшення вивільнення будесоніду на 25% та БДП на 15%, у той час як у ФП подальшого збільшення вивільнення Ra-мітки не відзначалося

Ці дані суперечать загальноприйнятій думці про наявність кореляції між ліпофільністю ІГКС та їх здатністю до тканинного зв'язку, оскільки менш ліпофільний будесонід затримується довше, ніж ФП та БДП. Цей факт слід пояснити тим, що під дією ацетил-коензиму А і аденозину трифосфату гідроксильна група будесоніду у атома вуглецю в положенні 21 (С-21) заміщується складним ефіромжирних кислот, тобто відбувається естеріфікація будесоніду з утворенням кон'югатів будесоніду з жирними кислотами. Цей процес протікає внутрішньоклітинно в тканинах легких та дихальних шляхів та в печінкових мікросомах, де ідентифіковані ефіри жирних кислот (олеати, пальмітати та ін.). Кон'югація будесоніду в дихальних шляхах і легень відбувається швидко, тому що вже через 20 хв після застосування препарату 70-80% Ra-мітки визначалося у вигляді кон'югатів і 20-30% - у вигляді інтактного будесоніду, тоді як через 24 год визначалося лише 3, 2% кон'югатів початкового рівня кон'югації, причому в однаковій пропорції вони були виявлені в трахеї та легенях, що свідчить про відсутність невизначених метаболітів. Кон'югати будесоніду мають дуже низьку спорідненість до ГКР і тому не мають фармакологічної активності.

Внутрішньоклітинна кон'югація будесоніду з жирними кислотами може відбуватися в багатьох типах клітин, будесонід може накопичуватися в неактивній, але оборотній формі. Ліпофільні кон'югати будесоніду утворюються в легенях у тих же пропорціях, що і в трахеї, що вказує на відсутність неідентифікованих метаболітів. Кон'югати будесоніду не визначаються у плазмі та у периферичних тканинах.

Кон'югований будесонід гідролізується внутрішньоклітинними ліпазами, поступово вивільняючи фармакологічно активний будесонід, що може подовжити сатурацію рецептора та пролонгувати глюкокортикоїдну активність препарату.

Якщо будесонід приблизно в 6-8 разів менше ліпофілену, ніж ФП, і, відповідно, в 40 разів менше ліпофілену порівняно з БДП, то ліпофільність кон'югатів будесоніду з жирними кислотами в десятки разів перевищує ліпофільність інтактного будесоніду (табл. 3), ніж і пояснюється тривалість його перебування у тканинах дихальних шляхів.

Дослідження показали, що естеріфікація жирною кислотою будесоніду призводить до пролонгування його протизапальної активності. При пульсуючому призначенні будесоніду було відзначено подовження глюкокортикостероїдів-ефекту, на відміну від ФП. У той же час у дослідженні in vitro при постійній присутності ФП виявився в 6 разів ефективнішим за будесонід. Можливо, це пояснюється тим, що ФП легше і швидше витягується з клітин, ніж кон'югований будесонід, в результаті чого приблизно в 50 разів знижується концентрація ФП і, відповідно, його активність).

Таким чином, після інгаляції будесоніду в дихальних шляхах та легенях утворюється «депо» неактивного препарату у вигляді оборотних кон'югатів із жирними кислотами, що може подовжити його протизапальну активність. Це, безсумнівно, має значення для лікування хворих на бронхіальну астму. Що стосується БДП, ліпофільнішого, ніж ФП (табл. 4), то час його затримки в тканинах дихальних шляхів коротше, ніж у ФП, і збігається з цим показником у дексаметазону, що є, мабуть, результатом гідролізу БДП до 17- БМП та беклометазону, ліпофільність останнього та дексаметазону однакові. Більш того, у дослідженні in vitro тривалість перебування Ra-мітки в трахеї після інгаляції БДП була більшою, ніж після його перфузії, що пов'язано з дуже повільним розчиненням кристалів БДП, що відкладаються в респіраторних просвітах під час інгаляції.

Тривала фармакологічна та терапевтична дія ІГКС пояснюється зв'язком кортикостероїдів з рецептором та утворенням комплексу кортикостероїдів+ГКР. Спочатку будесонід зв'язується з ГКР повільніше, ніж ФП, але швидше, ніж дексаметазон, проте через 4 години різниця в загальній кількості зв'язку з ГКР між будесонідом і ФП не виявлялася, тоді як у дексаметазону вона становила лише 1/3 від зв'язаної фракції ФП і будесоніда.

Дисоціація рецептора з комплексу глюкокортикостероїдів+ГКР відрізнялася у будесоніду та ФП, будесонід порівняно ФП диссоціюється швидше з комплексу. Тривалість комплексу будесонід + рецептор in vitro становить 5-6 год, цей показник нижче в порівнянні з ФП (10 год) і 17-БМП (8 год), але більш високий в порівнянні з дексаметазоном. З цього випливає, що відмінності в місцевому тканинному зв'язку будесоніду, ФП, БДП не визначаються на рівні рецепторів, а переважний вплив на різницю показників надають відмінності в ступені неспецифічного зв'язку кортикостероїдів з клітинними та субклітинними мембранами.

Як було показано вище (), найбільша спорідненість до ГКР має ФП (приблизно в 20 разів вище, ніж у дексаметазону, в 1,5 рази вище, ніж у 17-БМП, та в 2 рази вище, ніж у будесоніду). На спорідненість ІГКС до глюкокортикостероїдів-рецептора може вплинути і конфігурація молекули глюкокортикостероїдів. Наприклад, у будесоніду його право- і лівообертальні ізомери (22R і 22S) мають не тільки різну спорідненість до ГКР, а й різну протизапальну активність (табл. 4).

Спорідненість 22R до ГКР більш ніж у 2 рази перевищує спорідненість 22S, а будесонід (22R22S) займає в цій градації проміжне положення, його спорідненість до рецептора дорівнює 7,8, а сила придушення набряку - 9,3 (параметри дексаметазону прийняті за 1,0 ) (табл. 4).

Метаболізм

БДП швидко, протягом 10 хв, метаболізується в печінці з утворенням одного активного метаболіту – 17-БМП та двох неактивних – беклометазону 21-монопропіонату (21-БМН) та беклометазону.

У легенях через низьку розчинність БДП, що є визначальним фактором у ступеню утворення 17-БМП з БДП, може бути уповільнено утворення активного метаболіту. Метаболізм 17-БМП у печінці відбувається в 2-3 рази повільніше, ніж, наприклад, метаболізм будесоніду, що може бути лімітуючим фактором переходу БДП до 17-БМП.

ТОВ метаболізується з утворенням 3 неактивних метаболітів: 6β-тріокситріамцинолону ацетоніду, 21-карбокситріамцинолону ацетоніду та 21-карбокси-6β-гідрокситріамцинолону ацетоніду.

Флунізолід утворює головний метаболіт - 6β-гідроксифлунізолід, фармакологічна активність якого в 3 рази перевищує активність гідрокортизону та має Т1/2 рівну 4 год.

ФП швидко та повністю інактивується у печінці з утворенням одного частково активного (1% активності ФП) метаболіту – 17β-карбоксильної кислоти.

Будесонід швидко і повністю метаболізується в печінці за участю цитохрому р450 3А (CYP3A) з утворенням 2 головних метаболітів: 6β-гідроксибудесонід (утворює обидва ізомери) та 16β-гідроксипреднізолон (утворює лише 22R). Обидва метаболіти мають слабку фармакологічну активність.

Мометазону фуроат (фармакокінетичні параметри препарату вивчалися у 6 добровольців після інгаляції 1000 мкг - 5 інгаляцій сухої пудри з радіоміткою): 11% радіомітки в плазмі визначалося через 2,5 год, цей показник збільшувався до 29% через 4ч. 74% і із сечею 8%, загальна кількість досягала 88% через 168 год.

Кетоконазол та циметидин можуть збільшити рівень будесоніду у плазмі після перорально прийнятої дози внаслідок блокади CYP3A.

Кліренс та період напіввиведення

ІГКС мають швидкий кліренс (CL), його величина приблизно збігається з величиною печінкового кровотоку, і це одна з причин мінімальних проявів системних НЕ. З іншого боку, швидкий кліренс забезпечує ІГКС високий терапевтичний індекс. Кліренс ІГКС коливається в межах від 0,7 л/хв (ТАА) до 0,9-1,4 л/хв (ФП та будесонід, в останньому випадку має місце залежність від прийнятої дози). Системний кліренс для 22R становить 1,4 л/хв і для 22S - 1,0 л/хв. Найбільш швидкий кліренс, що перевищує швидкість печінкового кровотоку, виявлений у БДП (150 л/год, а за іншими даними - 3,8 л/хв, або 230 л/год) (), що дає підставу припускати наявність позапечінкового метаболізму БДП, в даному у легенях, що призводить до утворення активного метаболіту 17-БМП . Кліренс 17-БМП дорівнює 120 л/год.

Період напіввиведення (Т1/2) із плазми залежить від обсягу розподілу та величини системного кліренсу і вказує на зміну концентрації препарату з часом. У ІГКС Т1/2 із плазми крові коливається в широких межах - від 10 хв (БДП) до 8-14 год (ФП) (). Т1/2 інших ІГКС досить короткий - від 1,5 до 2,8 год (ТАА, флунізолід і будесонід) і 2,7 год у 17-БМП. У флютиказону Т1/2 після внутрішньовенного введення становить 7-8 годин, тоді як після інгаляції з периферичної камери цей показник дорівнює 10 годин. Є й інші дані, наприклад, якщо Т1/2 з плазми крові після внутрішньовенного введення дорівнював 2,7 (1,4-5,4) год, то Т1/2 з периферичної камери, розрахований за трифазової моделі, становив у середньому 14 ,4 год (12,5-16,7 год), що пов'язано з відносно швидкою абсорбцією препарату з легень - Т1/2 2 (1,6-2,5) год в порівнянні з його повільною системною елімінацією. Остання може призвести до акумуляції препарату при тривалому його застосуванні, що було показано після семиденного призначення ФП через дискахалер у дозі 1000 мкг 2 рази на день 12 здоровим добровольцям, у яких концентрація ФП у плазмі збільшувалася в 1,7 раза порівняно з концентрацією після одноразової дози 1000 мкг. Акумуляція супроводжувалася збільшенням пригнічення рівня кортизолу у плазмі (95% проти 47%).

Висновок

Біодоступність інгаляційних глюкокортикостероїдів залежить від молекули препарату, від системи доставки препарату в дихальні шляхи, від техніки інгаляції та ін. пропіонату та будесоніду, найкраще співвідношення ефект/ризик та високий терапевтичний індекс препаратів. Внутрішньоклітинна естеріфікація будесоніду жирними кислотами в тканинах дихальних шляхів призводить до місцевої затримки та формування «депо» неактивного, але повільно регенеруючого вільного будесоніду. Більш того, великий внутрішньоклітинний запас кон'югованого будесоніду та поступове виділення вільного будесоніду з кон'югованої форми може подовжити сатурацію рецептора та протизапальну активність будесоніду, незважаючи на його меншу, порівняно з флютиказоном пропіонатом та беклометазоном монопропіонатом, спорідненість. На сьогоднішній день існують поодинокі відомості про фармакокінетичні дослідження дуже перспективного та високоефективного препарату мометазону фуроату, у якого за відсутності біодоступності при інгаляційному введенні виявляються висока протизапальна активність у хворих на астму.

Тривала експозиція та уповільнена сатурація рецептора забезпечують подовження протизапальної активності будесоніду та флютиказону у дихальних шляхах, що може бути підставою для одноразового призначення препаратів.

З питань літератури звертайтесь до редакції

Література

1. Affrime M. B., Cuss F., Padhi D. та ін. Bioavailability and Metabolism of Mometasone Furoate дотримується Administration по Metered-Dose і Dry-Powder Inhalers in Healthy Human Volunteers // J. Clin. Pharmacol. 2000: 40; 1227-1236.
2. Barnes P. J. Inhaled glucocorticoids: нові розробки відповідають updating the asthma management guidelines // Respir. Med. 1996; 9: 379-384
3. Barnes P. J., Pedersen S., Busse W. W. Ефективність і захист від вкритих corticosteroids //Am. J. Respir. Crit. Care Med 1998; 157: 51-53
4. Barry P. W., Callaghan C. O. Inhalation drug delivery from seven different spacer devices Thorax 1996; 51: 835-840.
5. Borgstrom L. E, Derom E., Stahl E. та ін. У вогнепальних діях впливу глибокого становища і bronchodilating effect of terbutaline //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 153: 1636-1640.
6. Brattsand R. What factors determine antiinflammatory activity і selectivity of inhaled steroids // Eur. Respir. Rev. 1997; 7: 356-361.
7. Daley-Yates P. T., Price A. C., Sisson J. R. et al. Beclomethasone dipropionat: absolute bioavailability, фармакокінетики і metabolism спливає intravenous, oral, intranasal і inhaled administration в men // Br. J. Clin. Pharmacol. 2001; 51: 400-409.
8. Derendorf H. Pharmacokinetic і pharmacodynamic properties of inhaled corticosteroids у відношенні до efficacy and safety // Respir. Med. 1997; 91 (Suppl. A): 22-28.
9. Esmailpour N., Hogger P., Rabe K. F. та ін. Distribution of inhaled fluticason propionate between human lung tissue and serum in vivo // Eur. Respir. J. 1997; 10: 1496–1499.
10. Guidelines for Diagnosis and Management of asthma. Expert panel report, № 2. National institutes of health, Bethesda, MD. (NIP Publication № 97-4051).
11. Hogger P., Ravert J., Rohdewald P. Dissolution, tissue binding and kinetics receptor binding of inhaled glucocorticoids // Eur. Resip. J. 1993; 6: (Suppl. 17): 584 s.
12. Hogger P., Rohdewald P. Binding kinetics fluticason propinate до людського glucocorticoid receptor. Steroids 1994; 59: 597-602.
13. Hogger P., Erpenstein U., Sorg C. та інших. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 153: A 336.
14. Jackson W. F. Nebulised Budesonid Therapy в asthma scientific and Practical Review. Oxford, 1995: 1-64.
15. Jenner W. N., Kirkham D. J. Immunoassay beclomethasone 17-, 21-dipropionate and metabolites. In: Reid E, Robinson JD, Wilson I, eds. Bioanalysis of drugs and metabolites, New York, 1988: 77-86.
16. Kenyon C. J., Thorsson L., Borgstrom L. Зменшення в lung deposition of budesonide pressurized aerosol resulting from static change? In plastic spacer devices // Drug delivery to the lungs. 1996; 7: 17-18.
17. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Ohlsson D. et al. Розповсюджений випадок з довжиною ізоляції glucocorticods budesonile і fluticasone propinate, як compared to beclomethasone dipropionate and hydrocortisone (abstract) // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994; 149: A 466.
18. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. et al. Reversible fatty acid conjugation of budesonide: novel mechanism for prolonged retention of topically applied steroid in airway tissue // Drug. metabol. Dispos. 1998; v. 26 N 7: 623-630.
19. Pedersen S., Byrne P. O. A comparison of efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma // Eur J Allergy Clin Immunol 1997; 52 (Suppl. 39): 1-34
20. Selroos O., Pietinalho A., Lofroos A. B., Riska A. High-dose is more effective than low-dose inhaled corticosteroids when starting medication in patients with moderately severe asthma (abstract) // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155: A 349.
21. Thorsson L., Dahlstrom K., Edsbacker S et al. pharmacokinetics і systemic effects inhaled fluticasone propionate in healthy subjects // Br. J. Clin. Pharmacol. 1997; 43: 155-161.
22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Lung deposition of budesonide від Turbuhaler є twice, що з pressured metered-dose-inhaler p-MDI // Eur. Respir. J. 1994; 10: 1839–1844.
23. Tood G., Danlop K. Cason D., Shields M. Adrenal suppression in asthmatic children treated with high-dose fluticason propionate (abstract) // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155. № 4 (part 2 of 2 parts): A 356l.
24. Trescoli-Serrano C., Ward WJ, Garcia-Zarco M. et al. Гастроінституційне поглинання у вкритому булонунідом і броклометасоном: Чи має він будь-який значний systemic effect? // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995; 151 (№ 4 part 2): A 3753.
25. Tunec A. K., Sjodin, Hallstrom G. Реверсивне формування фатних ясен esters of budesonide, anti-asthma glucocorticoid, в людських лугах і краях microsomes // Drug. Metabolic. Dispos. 1997; 25: 1311-1317.
26. Van den Bosch JM, Westermann CJ, J. Edsbacker J. et al. Relationship between lung tissue and blood plasma concentrations of inhaled budesonide // Biopharm Drug. Dispos. 1993; 14: 455-459.
27. Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. et al. pharmacological importance of reversible fatty acid conjugation of budesonide stadied in rat cell line in vitro // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1998; 19: 1-9.
28. Wurthwein G., Render S., Rodhewald P. Lipophility і receptor affinity of glucocorticoids // Pharm Ztg. Wiss. 1992; 137: 161-167.
29. Dietzel K. та ін. Ciclesonide: an On-Site-Activate Steroid // Prog. Respir. Res. Basel. Karger. 2001: v. 31; p. 91-93.

Інгаляційні глюкокортикоїди – препарати для лікування бронхіальної астми. Але крім цього використовуються для лікування захворювань дихальних шляхів, пов'язаних з утворенням набряків, запалень, нападом ядухи. При місцевому застосуванні гормональних речовин через інгалятор небулайзер активні компоненти максимально локалізуються в патологічних місцях. Завдяки цьому збільшується терапевтичний ефект, знижується ймовірність розвитку небажаних явищ з боку шлунково-кишкового тракту, нервової, кровоносної системи.

Особливості дії інгаляційних кортикостероїдів

Препарати вважаються найефективнішими засобами для запобігання нападам бронхіальної астми, проведення підтримуючої терапії. Для усунення гострих симптомівмедикаменти не використовуються, оскільки терапевтичний ефект досягається повільно.

Інгаляційні глюкокортикостероїди мають виражену протизапальну, протинабрякову властивість. При тривалому застосуванні знижується гіперактивність дихальних шляхів, підвищується стійкість організму до впливу факторів, що провокують. Глюкокортикостероїди призначають при бронхіальній астмі середньої, тяжкої форми.

Активними компонентами ліків є:

1. будесонід;
2. тріамцинолону ацетонід;
3. беклометазон;
4. флунізолід;
5. флутіказон.

Стійкий результат розвивається протягом тижня. Максимальна дія спостерігається через місяць регулярного застосування. Під час інгаляції до легень потрапляє не більше 20% глюкокортикостероїдів. Решта дози медикаменту осідає на поверхні верхніх дихальних органів, потрапляє у шлунок, потім проходить процеси метаболізму.

Побічні явища

Інгаляційні кортикостероїди - препарати, які при неправильному або тривалому застосуванні викликають небажані явища.

• Системні реакції виникають при перевищенні дозування, тривалий курс терапії довше 1-го місяця. Спостерігається пригнічення надниркових залоз, у жінок розвивається остеопороз, у дітей спостерігається затримка в зростанні.
• Місцеві реакції виникають найчастіше. Найважчі їх – дисфонія, кандидоз ротової порожнини. Після застосування інгаляційних глюкокортикостероїдів може спостерігатись біль у горлі, осиплість голосу. Стан нормалізується протягом доби. Атрофічних перетворень препарати не викликають навіть при тривалому застосуванні протягом десяти років.

Кандидоз ротової порожнини частіше розвивається у людей похилого віку, маленьких дітей, інгаляціях більше 2-х разів на добу, перевищенні дозування. Для зниження розвитку побічних ефектіврекомендується використовувати інгаляційні глюкокортикостероїди через спейсер, полоскати рота, промивати ніс водою або содовим розчином після процедури.

Інгаляційні глюкокортикоїди при бронхіальній астмі

Існує безліч препаратів із різною активною речовиною, однаковим механізмом дії.

Беклометазон

Вважається найкращим глюкокортикостероїдом. Має мінімальний системний вплив. Інгаляційно призначають по 2-3 прийоми на добу. Випускається у формі дозованих інгаляторів, бекодисків.

Будесонід

Вважається найбезпечнішою речовиною. Будесонід менше впливає на функціонування надниркових залоз, ніж інші кортикостероїди. Рідко спричиняє побічні явища при тривалому застосуванні. Терапевтичний ефектнастає швидше. Крім бронхіальної астми використовується для лікування важких форм бронхітів, ларинготрахеїтів, хибного крупа, ХОЗЛ. При використанні через компресорний небулайзер, дія медикаменту розвивається протягом 1 години. Випускається у формі дозованих інгаляторів, розчинів. Призначають інгаляції 1-2 рази на день.

Тріамцинолон

На 20% активність вища, ніж в інших інгаляційних глюкококртикостероїдів, але набагато частіше розвиваються системні побічні ефекти. Рекомендується використовувати для короткого курсу лікування. Дітям призначають із 6-ти років. За добу роблять до 4 інгаляцій. Випускається у формі інгалятора із зручним спейсером.

Флутіказон

Сучасний інгаляційний глюкокортикостерод. Терапевтичний ефект настає швидко, застосовується у менших дозах, ніж інші гормони, рідко спричиняє побічні ефекти. Дітям призначають із 5-ти років. За добу роблять 2 інгаляції. Випускається у формі дозованих інгаляторів.

Препарати інгаляційні глюкокортикостероїди підбираються індивідуально у кожному випадку.. Вибір залежить від віку, тяжкості захворювання, загального стануздоров'я, індивідуальні особливості організму.

Список медикаментів:

• Будесонід;
• Пульмікорт;
• Тафен назаль;
• Новопульмон Е;
• Дексаметазон.

Питання заміни одного глюкокортикостероїду іншим має обговорюватися з фахівцем.

Глюкокортикостероїди для небулайзера

При тяжких формах ларингітів, трахеїтів, бронхітів виникає необхідність застосування гормональних препаратів. Їхня дія спрямована на усунення запального процесу, зняття набряку, полегшення дихання, підвищення захисних функцій організму.

Інгаляції роблять із допомогою компресорного небулайзера. Дозування підбирається індивідуально, залежно від віку. Зазвичай 1-2 мл медикаменту. Безпосередньо перед проведенням інгаляції додають фізрозчин. Максимальна дозаготових ліків 5 мл. Більше до чаші небулайзера заливати не можна. Процедуру роблять 5-10 хвилин 1-2 десь у день. Тривалість лікування – від трьох до десяти днів. Найчастіше використовується Пульмікорт, Будесонід. Дозволяється проводити дихальні процедури дітям від 6 років.

Дозування для лікування хвороб органів дихання

Кількість фізрозчину залежить від обсягу препарату, що призначається. Якщо терапевтична дозастановить 1 мл, додають 3 мл фізрозчину, 2 мл – змішують у рівних пропорціях. Доза 4 мл зазвичай призначається дорослим, не вимагає розведення фізрозчином.

У статті розглянуто фактори, що впливають на ступінь ефективності та безпеки, особливості фармакодинаміки та фармакокінетики сучасних інгаляційних глюкокортикостероїдів, у тому числі нового для російського ринкуінгаляційного глюкокортикостероїду – циклесоніду.

Бронхіальна астма (БА) є хронічною запальним захворюваннямдихальних шляхів, що характеризується оборотною бронхіальною обструкцією та гіперреактивністю бронхів. Поряд із запаленням, а можливо, і в результаті відновлювальних процесів у дихальних шляхах формуються структурні зміни, які розглядаються як процес ремоделювання бронхів (незворотня трансформація), що включає гіперплазію бокалоподібних клітин та бокалоподібних залоз підслизового шару, гіперплазію та гіпертрофію гладкої мускулатури, збільшення шару, накопичення колагену в зонах, розташованих нижче базальної мембрани, та субепітеліальний фіброз.

Згідно з міжнародними (Global Initiative for Asthma - "Глобальна стратегія з лікування та профілактики бронхіальної астми", перегляд 2011 р.) та національним погоджувальним документам інгаляційні глюкокортикостероїди (ІГКС), що мають протизапальний ефект і є засобами.

Інгаляційні глюкокортикостероїди при тривалому їх застосуванні покращують або нормалізують функцію легень, зменшуються денні коливання пікової швидкості видиху, а також знижується потреба в системних глюкокортикостероїдах (ГКС) аж до повного скасування. При тривалому застосуванні препаратів запобігається антиген-індукований бронхоспазм та розвиток незворотної обструкції дихальних шляхів, знижуються частота загострень захворювання, кількість госпіталізацій та смертність хворих.
Механізм дії інгаляційних глюкокортикостероїдів націлений на протиалергічний та протизапальний ефект, в основі даного ефекту лежать молекулярні механізми двоетапної моделі дії кортикостероїдів (геномний та позагеномний ефекти). Терапевтичний ефект глюкокортикостероїдів (ГКС) пов'язаний з їх здатністю інгібувати утворення в клітинах прозапальних білків (цитокінів, оксиду азоту, фосфоліпази А2, молекул адгезії лейкоцитів та ін.) та активувати утворення білків, що володіють протизапальним ефектом (ліп. ).

Місцева дія інгаляційних глюкокортикостероїдів (ІГКС) проявляється підвищенням кількості бета-2-адренергічних рецепторів на клітинах гладкої мускулатури бронхів; зниженням судинної проникності, зменшенням набряку та секреції слизу в бронхах, зниженням кількості опасистих клітин у слизовій оболонці бронхів та посиленням апоптозу еозинофілів; зменшенням викиду запальних цитокінів Т-лімфоцитами, макрофагами та епітеліальними клітинами; зменшенням гіпертрофії субепітеліальної мембрани та пригніченням тканинної специфічної та неспецифічної гіперреактивності. Інгаляційні кортикостероїди пригнічують проліферацію фібробластів і зменшують синтез колагену, що уповільнює темпи розвитку склеротичного процесу в стінках бронхів.

Інгаляційні глюкокортикостероїди (ІГКС) на відміну від системних мають високу селективність, виражену протизапальну та мінімальну мінералокортикоїдну активність. При інгаляційному шляху введення препаратів у легенях відкладається приблизно 10–50 % номінальної дози. Відсоток відкладення залежить від властивостей молекули ІГКС, системи доставки препарату в дихальні шляхи (тип інгалятора) і від техніки інгаляції. Більшість дози ІГКС проковтується, абсорбується зі шлунково-кишкового тракту (ШКТ) і швидко метаболізується в печінці, що забезпечує високий терапевтичний індекс ІГКС.

Інгаляційні глюкокортикостероїди (ІГКС) розрізняються за активністю та біодоступністю, що забезпечує деяку варіабельність клінічної ефективності та вираженості побічних ефектів у різних лікарських засобів цієї групи. Сучасні інгаляційні глюкокортикостероїди (ІГКС) мають високу ліпофільність (для кращого подолання мембрани клітини), високим ступенемспорідненості до глюкокортикоїдного рецептора (ГКР), що забезпечує оптимальну місцеву протизапальну активність і низькою системною біодоступністю, а отже, невеликою ймовірністю розвитку системних ефектів.

При використанні різних типівінгаляторів ефективність деяких препаратів змінюється. Зі збільшенням дози ІГКС протизапальний ефект зростає, проте починаючи з певної дози крива доза-ефект набуває вигляду плато, тобто. ефект від лікування не збільшується, а ймовірність розвитку побічних ефектів, притаманних системних глюкокортикостероїдів (ГКС), зростає. Основними небажаними метаболічними ефектами кортикостероїдів є:

1. стимулюючу дію на глюконеогенез (в результаті - гіперглікемія та глюкозурія);
2. зниження синтезу білка та підвищення його розпаду, що проявляється негативним азотистим балансом (схуднення, м'язова слабкість, атрофія шкіри та м'язів, стрії, крововиливу, уповільнення росту у дітей);
3. перерозподіл жиру, підвищення синтезу жирних кислот та тригліцеридів (гіперхолестеринемія);
4. мінералокортикоїдна активність (призводить до збільшення об'єму циркулюючої крові та підвищення артеріального тиску);
5. негативний баланс кальцію (остеопороз);
6. пригнічення гіпоталамо-гіпофізарної системи, внаслідок чого зменшується продукція адренокортико-тропного гормону та кортизолу (надниркова недостатність).

У зв'язку з тим, що лікування інгаляційними глюкокортикостероїдами (ІГКС), як правило, має тривалий (а в деяких випадках постійний) характер, то закономірно збільшується занепокоєння лікарів та хворих щодо здатності інгаляційних глюкокортикостероїдів викликати системні побічні ефекти.

Препарати, що містять інгаляційні глюкокортикостероїди

На території Російської Федераціїзареєстровані та дозволені до застосування такі інгаляційні глюкокортикостероїди: препарат будесонід (суспензію для небулайзеру застосовують з 6 міс, у вигляді порошкового інгалятора - з 6 років), флутиказону пропіонат (застосовують з 1 року), беклометазону дипропіонат ( (На території РФ дозволено у дітей з 12 років) та циклесонід (дозволений у дітей з 6 років). Всі препарати мають доведену ефективність, проте відмінності в хімічної структуривідбиваються на фармакодинамічних та фармакокінетичних властивостях ІГКС і, отже, на рівні ефективності та безпеки препарату.

Ефективність інгаляційних глюкокортикостероїдів (ІГКС) залежить насамперед від місцевої активності, що визначається високою афінністю (спорідненість до глюкокортикоїдного рецептора (ГКР), високою селективністю і тривалістю персистування в тканинах. ГКР (зазвичай у порівнянні з дексаметазоном, активність якого приймають за 100) та модифікованими фармакокінетичними властивостями.

Циклесонід (афінність 12) і беклометазону дипропіонат (афінність 53) не володіють вихідною фармакологічною активністю, і тільки після інгаляції, потрапляючи в органи-мішені і піддаючись дії естераз, вони перетворюються на свої активні метаболіти - дезцикл акологічно активними. Спорідненість до глюкокортикоїдного рецептора (ГКР) у активних метаболітів вище (1200 і 1345 відповідно).

Висока ліпофільність та активне зв'язування з дихальним епітелієм, а також тривалість асоціації з ГКР обумовлюють тривалість дії препарату. Ліпофільність збільшує концентрацію інгаляційних глюкокортикостероїдів (ІГКС) у дихальних шляхах, уповільнює їх вивільнення з тканин, збільшує спорідненість та подовжує зв'язок з ГКР, хоча досі не визначено межу оптимальної ліпофільності ІГКС.

Найбільшою мірою ліпофільність проявляється у циклесоніду, мометазону фуроату та флутиказону пропіонату. Для циклесоніду і будесоніду характерна естеріфікація, що відбувається внутрішньоклітинно в тканинах легень, і утворення конвертованих кон'югатів дезциклесоніду і будесоніду з жирними кислотами. Ліпофільність кон'югатів у багато десятків разів перевищує ліпофільність інтактних дезциклесоніду та будесоніду, що обумовлює тривалість перебування останніх у тканинах дихальних шляхів.

Вплив інгаляційних глюкокортикостероїдів на дихальні шляхи та їх системна діязалежать переважно від використовуваного інгаляційного пристрою. Враховуючи те, що процеси запалення та ремоделювання відбуваються у всіх відділах дихальних шляхів, включаючи дистальні відділи та периферичні бронхіоли, постає питання про оптимальний спосіб доставки лікарського препаратуу легені незалежно від стану бронхіальної прохідності та дотримання техніки інгаляції. Переважний розмір частинок інгаляційного препарату, що забезпечує рівномірний розподіл його у великих та дистальних бронхах, становить для дорослих 1,0-5,0 мкм, а для дітей – 1,1-3,0 мкм.

Для зменшення кількості пов'язаних з технікою інгаляції помилок, що спричиняють зниження ефективності лікування та підвищення частоти та вираженості побічних ефектів, способи доставки лікарських засобів постійно удосконалюються. Дозований аерозольний інгалятор (ДАІ) можна використовувати разом із спейсером. Використання небулайзера дозволяє ефективно купірувати загострення бронхіальної астми (БА) в амбулаторних умовах, знижуючи або скасовуючи необхідність інфузійної терапії.

Згідно з міжнародною угодою про збереження озонового шару землі (Монреаль, 1987), усі виробники інгаляційних лікарських засобів перейшли на безфреонові форми дозованих аерозольних інгаляторів (ДАІ). Новий пропелент норфлуран (гідрофторалкан, ГФА 134а) значно вплинув на розмір частинок деяких інгаляційних глюкокортикостероїдів (ІГКС), зокрема циклесоніду: істотна частка частинок препарату має розмір від 1,1 до 2,1 мкм (екстрадрібнодисперсні частинки). У зв'язку з цим ІГКС у вигляді ДАІ з ДФА 134а мають найвищий відсоток легеневої депозиції, наприклад, 52% циклесоніду, а його депозиція в периферичних відділах легень становить 55%.
Безпека інгаляційних глюкокортикостероїдів і ймовірність розвитку системних ефектів визначаються їх системною біодоступністю (абсорбція зі слизовою оболонкою шлунково-кишкового тракту та легенева абсорбція), рівнем вільної фракції препарату в плазмі крові (зв'язок з білками плазми) та рівнем інактивації глюкокортикостероїдів. ).

Інгаляційні глюкокортикостероїди швидко всмоктуються в ШКТ та дихальних шляхах. На абсорбцію глюкокортикостероїдів (ГКС) з легень можуть впливати розміри частинок, що інгалюються, так як частинки розміром менше 0,3 мкм відкладаються в альвеолах і всмоктуються в легеневий кровотік.

При використанні дозованого аерозольного інгалятора (ДАІ) тільки 10-20% інгальованої дози доставляється в дихальні шляхи, при цьому до 90% відкладається дози в ротоглотковій ділянці і проковтується. Далі ця частина інгаляційних глюкокортикостероїдів (ІГКС), абсорбуючись із шлунково-кишкового тракту, потрапляє в печінковий кровотік, де більша частина препарату (до 80% і більше) інактивується. У системний кровотік ІГКС надходять переважно як неактивних метаболітів. Тому системна пероральна біодоступність для більшості інгаляційних глюкокортикостероїдів (циклесоніду, мометазону фуроату, флутиказону пропіонату) дуже низька, практично дорівнює нулю.

Слід враховувати, що частина дози ІГКС (приблизно 20% номінально прийнятої, а у разі беклометазону дипропіонату (беклометазону 17-монопропіонату) – до 36%), надходячи у дихальні шляхи та швидко абсорбуючись, потрапляє у системний кровотік. Більше того, ця частина дози може викликати позалегеневі системні небажані ефекти, особливо при призначенні високих доз ІГКС. Важливе значення в цьому аспекті надається типу інгалятора, що використовується з ІГКС, так як при вдиханні сухої пудри будесоніду через Турбухалер легеневе відкладення препарату збільшується в 2 рази і більше в порівнянні з показником при інгаляції з ДАІ.

Для інгаляційних глюкокортикостероїдів (ІГКС) з високою фракцією інгаляційної біодоступності (будесонід, флутиказону пропіонат, беклометазону 17-монопропіонат) системна біодоступність може зростати за наявності запальних процесів у слизовій оболонці бронхіального дерева. Це було встановлено при порівняльному дослідженні системних ефектів за рівнем зниження кортизолу в плазмі крові після одноразового використання будесоніду та беклометазону пропіонату в дозі 2 мг у 22 годин здоровими курцями та некурцями. Слід зазначити, що після інгаляції будесоніду рівень кортизолу у курців був на 28% нижчим, ніж у некурців.

Інгаляційні глюкокортикостероїди (ІГКС) мають досить високий зв'язок із білками плазми; у циклесоніду та мометазону фуроату цей зв'язок дещо вищий (98-99%), ніж у флутиказону пропіонату, будесоніду та беклометазону дипропіонату (90, 88 та 87% відповідно). Інгаляційні глюкокортикостероїди (ІГКС) мають швидкий кліренс, його величина приблизно однакова з величиною печінкового кровотоку, і це одна з причин мінімальних проявів системних небажаних ефектів. З іншого боку, швидкий кліренс забезпечує ІГКС високий терапевтичний індекс. Найбільш швидкий кліренс, що перевищує швидкість печінкового кровотоку, виявлений у дезциклесоніду, що зумовлює високий профіль безпеки препарату.

Таким чином, можна виділити основні властивості інгаляційних глюкокортикостероїдів (ІГКС), від яких переважно залежать їх ефективність та безпека, особливо при тривалій терапії:

1. велика частка дрібнодисперсних частинок, що забезпечує високу депозицію препарату у дистальних відділах легень;
2. висока місцева активність;
3. висока ліпофільність чи здатність утворювати жирові кон'югати;
4. низький ступінь абсорбції в системний кровотік, високий зв'язок з білками плазми та високий печінковий кліренс, щоб перешкоджати взаємодії кортикостероїдів з ГКР;
5. низька мінералокортикоїдна активність;
6. висока комплаентність та зручність дозування.

Циклесонід (Альвеско)

Циклесонід (Альвеско) – негалогенізований інгаляційний глюкокортикостероїд (ІГКС), є проліками та під дією естераз у тканині легень перетворюється на фармакологічно активну форму – дезциклесонід. Дезциклесонід має у 100 разів більшу спорідненість до глюкокортикоїдного рецептора (ГКР), ніж циклесонід.

Зворотна кон'югація дезциклесоніду з високоліпофільними жирними кислотами забезпечує формування депо препарату в легеневій тканині та підтримання ефективної концентрації протягом 24 годин, що дозволяє застосовувати Альвеско одноразово на добу. Молекула активного метаболіту характеризується високою афінністю, швидкою асоціацією та повільною дисоціацією з глюкокортикоїдним рецептором (ГКР).

Наявність як пропелент норфлурану (ГФА 134а) забезпечує істотну частку екстрамелкодисперсних частинок препарату (розмір від 1,1 до 2,1 мкм) і високу депозицію діючої речовини в дрібних дихальних шляхах. Враховуючи те, що процеси запалення та ремоделювання відбуваються у всіх відділах дихальних шляхів, включаючи дистальні відділи та периферичні бронхіоли, постає питання про оптимальний спосіб доставки лікарського препарату в легені незалежно від стану бронхіальної прохідності.

У дослідженні T.W. de Vries та ін. с помощью лазерного дифракционного анализа и метода разных инспираторных потоков было проведено сравнение доставленной дозы и размера частиц различных ингаляционных глюкокортикостероидов ИГКС: флутиказона пропионата 125 мкг, будесонида 200 мкг, беклометазона (ГФА) 100 мкг и циклесонида 160 мкг.

Середній аеродинамічний розмір частинок будесоніду становив 3,5 мкм, флутиказону пропіонату – 2,8 мкм, беклометазону та циклесоніду – 1,9 мкм. Вологість навколишнього повітря та швидкість інспіраторного потоку не надавали значного впливу на розмір частинок. Циклесонід та беклометазон (ГФА) мали найбільшу фракцію дрібнодисперсних частинок розміром від 1,1 до 3,1 мкм.

За рахунок того, що циклесонід є неактивним метаболітом, його пероральна біодоступність прагне нуля, а також це дозволяє уникати таких місцевих небажаних ефектів, як орофарингеальний кандидоз та дисфонія, що було продемонстровано у низці досліджень.

Циклесонід та його активний метаболіт дезциклесонід при попаданні в системний кровотік практично повністю зв'язуються з білками плазми (98-99%). У печінці дезциклесонід інактивується ферментом СУР3А4 системи цитохрому Р450 до гідроксильованих неактивних метаболітів. Циклесонід та дезциклесонід мають найшвидший серед інгаляційних глюкокортикостероїдів (ІГКС) кліренс (152 та 228 л/год відповідно), його величина суттєво перевищує швидкість печінкового кровотоку та забезпечує високий профіль безпеки.

Питання безпеки інгаляційних глюкокортикостероїдів (ІГКС) найбільш актуальні у педіатричній практиці. У низці міжнародних досліджень була встановлена ​​висока клінічна ефективність та хороший профіль безпеки циклесоніду. У двох ідентичних багатоцентрових подвійних сліпих плацебоконтрольованих дослідженнях з вивчення безпеки та ефективності Альвеско (циклесонід) взяла участь 1031 дитина у віці 4-11 років. Застосування циклесоніду 40, 80 або 160 мкг одноразово на добу протягом 12 тижнів не призводило до пригнічення функції гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи та зміни рівня кортизолу в сечі (порівняно з плацебо). В іншому дослідженні терапія циклесонідом протягом 6 місяців не призвела до статистично значимих відмінностей у швидкості лінійного зростання у дітей в активній групі лікування та групі плацебо.

Екстрадисперсний розмір частинок, висока легенева депозиція циклесоніду та підтримання ефективної концентрації протягом 24 годин, з одного боку, низька пероральна біодоступність, низький рівень вільної фракції препарату в плазмі крові та швидкий кліренс – з іншого, забезпечують високий терапевтичний індекс та гарний профіль безпеки Альвеско. Тривалість персистування циклесоніду в тканинах обумовлює його високу тривалість дії та можливість одноразового застосування на добу, що суттєво підвищує комплайнс пацієнта до цього препарату.

© Оксана Курбачова, Ксенія Павлова