Современное применение н2 адреноблокаторов. Применение блокаторов Н2-рецепторов гистамина в гастроэнтерологии. Н2-блокаторы и Clostridium difficile-ассоциированная диарея
Блокаторами н2 гистаминовых рецепторов называют лекарственные средства, которые применяются для лечения органов пищеварения при заболеваниях, связанных с кислотозависимым состоянием.
Механизм действия h2 блокаторов основан на том, что лекарственное средство, попадая в желудок, приостанавливает работу слизистой оболочки, тем самым снижая уровень кислотности желудочного сока.
Все блокаторы гистаминовых рецепторов относятся к противоязвенным препаратам.
Описание
В зависимости от заболевания и формы течения болезни врач назначает то средство, которое лучше поможет пациенту.
Фармакокинетические характеристики
| Характеристики | Циметидин | Ранитидин | Фамотидин | Роксатидин |
|---|---|---|---|---|
| Биодоступность,% | 60-80 | 50-60 | 30-50 | 90-100 |
| Т½, ч | 2 | 2 | 3,5 | 6 |
| Терапевтическая концентрация, нг/мл | 500-600 | 100-200 | 20-40 | 200 |
| Ингибирование продукции кислоты, % | 50 | 70 | 70 | 70 |
| Почечная экскреция, % | 50-70 | 50 | 50 | 50 |
Сравнительные характеристики
| Показатель | Циметидин | Ранитидин | Фамотидин | Низатидин | Роксатидин |
|---|---|---|---|---|---|
| Эквивалентные дозы (мг) | 800 | 300 | 40 | 300 | 150 |
| Степень угнетения продукции HCl за 24 часа (%) | 40-60 | 70 | 90 | 70-80 | 60-70 |
| Длительность угнетения ночной базальной секреции (час.) | 2-5 | 8-10 | 10-12 | 10-12 | 12-16 |
| Влияние на уровень гастрина в сыворотке крови | повышает | повышает | не меняет | не меняет | не меняет |
| Частота побочных эффектов (%) | 3,2 | 2,7 | 1,3 | редко | редко |
Цемитидин
Этот препарат хорошо всасывается из органов пищеварения. Действие начинается через 1-2 часа после приема. Принимают лекарство перорально или парентерально, при этом время действия и эффект не сильно отличаются в зависимости от способа приема. Активные вещества проникают через барьер и могут оказаться в молоке или плаценте. Поэтому во время беременности и кормления грудью прием препарата запрещен.
Остаточные вещества выводятся почками в течение 24 часов.
Ранитидин
Биодоступность препарата при приеме внутрь составляет не менее 50%. При применении таблеток максимальный эффект наступает через 2 часа; если употребить шипучую таблетку, эффект наступит в течение 1 часа. Половина веществ выводится через 2-3 часа после приема. Остальное – чуть позже. Проникает в грудное молоко и плаценту.
Фамотидин
Всасывается в желудок не полностью, всего на 40-45%, имеет связь с белками примерно 15%. Максимальный эффект наступает через 1-3 часа после приема, зависит от дозы и конкретного случая. Лекарственное средство действует на гистаминовые рецепторы в течение 10-12 часов. Выводится из организма почками.
Назатидин
Противоязвенное лекарство, которое блокирует работу рецепторов и снижает выработку соляной кислоты. Всасывается довольно быстро и начинает свое действие уже через 30 минут после приема. Около 60% веществ выводится с мочой в неизменном виде.
Показания и противопоказания
Врач назначает прием блокаторов h2 рецепторов, если больному нужно пройти лечение от следующих болезней:
- Язва желудка и кишечника.
- Сильные поражения слизистой оболочки пищевода.
- Желудочно-пищеводный рефлюкс.
- Синдром Золлингера-Эллисона.
- Синдром Мендельсона.
- Для профилактики язвы и пневмонии.
- Если у больного имеется внутреннее кровотечение органов пищеварения.
- При панкреатите.
Противопоказания для приема:
- Чувствительность к компонентам, входящим в состав.
- Цирроз печени.
- Болезни почек.
- Беременность и лактация.
- Возраст до 14 лет.
Перед тем как назначить прием лекарственных средств этой группы, врач должен убедиться, что у больного отсутствуют болезни, которые могут быть замаскированы приемом блокаторов h2 гистаминовых рецепторов. К таким заболеваниям относится рак желудка, поэтому вероятность его наличия необходимо исключить.
Так как гистаминоблокаторы являются мощными препаратами в лечении органов пищеварения, у них имеются свои побочные свойства, при появлении которых нужно прекратить прием медикаментов.
Побочные эффекты:
- Головная боль и головокружения.
- Вялость, сонливость, галлюцинации.
- Проблемы с сердцем.
- Нарушение функции печени.
- Острая аллергическая реакция.
- Повышение уровня креатина в крови.
- Импотенция.
- Иные проблемы.
Применение Фамотидина может вызвать проблемы со стулом: диарею или запор.
Несмотря на качество и эффективность медикаментов этой группы, они уступают более современным лекарственным средствам, таким как . Тем не менее из экономических соображений продолжается назначение блокаторов н2 гистаминовых рецепторов, препараты которых стоят дешевле ингибиторов.
Препараты, блокирующие гистаминовые рецепторы н2, считаются устаревшими лекарствами. В медицине имеется 2 вида лекарств, которые снижают выработку рецепторов гистамина:
- Ингибиторы протоновой помпы.
- Н2 блокаторы.
Прием первых препаратов не вызывает привыкания, и их можно принимать при длительной терапии. Второй вид при повторном приеме снижает эффективность действия, поэтому врачи не назначают их более чем на один непродолжительный курс.
Резистентность к H2-блокаторам
Не всем больным подходят препараты этого вида. У 1-5% пациентов в ходе лечения и обследования не выявлено явных изменений в состоянии здоровья. Такое происходит крайне редко, но если даже увеличение дозы препарата не дает результата, единственный способ продолжения лечения – это полностью поменять лекарственное средство.
Стоимость препаратов
- Ранитидин 300мг стоит от 30 до 100 рублей за упаковку.
- Фамотидин – курс лечения на 3 недели обойдется больному от 60 до 140 рублей.
- Циметидин – стоимость медикаментов на полный курс лечения от 43 до 260 рублей.
Все виды блокаторов h2 гистаминовых рецепторов недорогие, их может себе позволить каждый человек, но не стоит подбирать медикамент самостоятельно. Для выбора лекарства нужно обратиться к врачу. Эффект от приема правильно подобранного лекарства положительный. В большинстве случаев удается прийти если не к полному излечению, то к купированию приступа, что помогает больным начать полноценное лечение.
История
Создание препаратов этого типа берет свое начало еще в 1972 году, когда английский ученый Джейсм Блек синтезировал и пытался изучить молекулы гистамина. Первый медикамент, который был создан, – Буримамид. Он оказался бесполезным, и исследования продолжились.
После этого структуру немного изменили и получили Метиамид. Исследования по эффективности лекарство прошло, но его токсичность превысила допустимые показатели.
Следующим препаратом стал Циметидин, несмотря на то, что это сильный медикамент, он обладает большим количеством побочных эффектов. Поэтому специалисты разработали более современные лекарства, которые фактически не имеют побочных эффектов.
К второму поколению н2 блокаторов можно отнести Ранитидин. Он получился еще более действенным и безопасным для больных.
Следующим средством этой группы стал Фамотидин. Имеются Блокаторы гистаминовых рецепторов 4 и 5 поколения, но врачи чаще выписывают именно Ранитидин и Фамотидин: они лучше всего справляются с кислотностью в желудочном соке. Принимать Ринитидин можно раз в день, желательно перед сном, препарат хорошо помогает, при этом имеет сравнительно небольшую стоимость.
Н2 - рецепторы локализованы преимущественно в слизистой оболочке желудка на обкладочныхклетках, вырабатывающих соляную кислоту, и главных (синоним:зимогеновых) клетках, вырабатывающих ферменты желудочного сока. Также Н2 - рецепторы расположены на кардиомиоцитах и пейсмекерных клетках в сердце, в клетках крови и на мембранах тучных клеток. Возбуждение гистамином Н2 - рецепторов стимулирует все пищеварительные, слюнные, желудочные и поджелудочные железы, а также желчеотделение. Гистамин учащает и усиливает сердечные сокращения, а также регулирует своё высвобождение из тучных клеток (саморегуляция). В наибольшей степени гистамином стимулируются париетальные клетки желудка. Образование свободных ионов хлора и водорода (образование соляной кислоты) в этих клетках стимулируется карбоангидразой которая активируется в них с участием цАМФ. Блокаторы Н2-рецепторов подавляют активность аденилатциклазы в этих клетках, снижая тем самым содержание в них цАМФ.
Основные эффекты от действия блокаторов Н2 – рецепторов:
● снижение всех видов секреции соляной кислоты в желудке: базальной, ночной и стимулированной (например, гистамином, гастрином, инсулином, АЦХ, кофеином, приёмом пищи, растяжением дна желудка и т. п.);
● уменьшение синтеза пепсина (основного протеолитического фермента желудочного сока);
● снижение моторной активности желудка, понижение амплитуды сокращения его антрального отдела с замедлением пассажа (продвижения) желудочного содержимого;
● отрицательное ино - и хронотропное действие, положительное дромотропное действие (уменьшение времени атриовентрикулярной проводимости – опасность возникновения аритмий).
● повышение синтеза в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишкипростагландина Е2 (PGE2) , обладающего гастропротективной активностью.
PGE2 повышает секрецию слизи и бикарбонатов, ингибирует образование соляной кислоты, увеличивает скорость репликации (восстановления) клеток слизистой оболочки, улучшает кровоток в сосудах слизистой оболочки желудка. Поддержание адекватного кровотока не только обеспечивает доставку к тканям кислорода и питательных веществ, но также позволяет удалять ионы водорода, легко проникающие из просвета желудка в повреждённые или ишемизированные ткани слизистой оболочки.
Циклооксигеназы (ЦОГ) 1-го и 2-го типов – ферменты, участвующие в образовании из арахидоновой кислоты простагландинов (см. схему 5 на стр. 63). ГКС и НПВС первого поколения, снижая активность ЦОГ, нарушают синтез PGE2 , что и определяет их ульцерогенность. НПВС второго поколения (мелоксикам, нимесулид, целекоксиб, рофекоксиб) селективно угнетают только ЦОГ-2 , ответственную за синтез PGE1 (активатора медиаторов воспаления), и не влияют на ЦОГ-1 , участвующую в синтезе PGE2 .
Выделяют три поколения блокаторов Н2-рецепторов («-тидинов») :
● к первому поколению относятся циметидин (гистодил);
● ко второму – ранитидин (зантак, ранигаст, ранисан, рантак, гистак);
● к третьему – фамотидин(квамател, фамосан).
У препаратов первого поколения аффинитет существенно ниже, чем у препаратов 2-го, а тем более 3-го поколения. Это даёт возможность назначать последние в значительно меньших дозах. К тому же фамотидин практически не подвергается биотрансформации в печени.
Препараты назначают внутрь или вводят внутривенно (капельно или болюсно при желудочно - кишечных кровотечениях из эрозий или язв слизистой оболочки, возникших на фоне стрессорных реакций: тяжёлые ожоги, множественные травмы, сепсис и т. п.).
Циметидин является ингибитором микросомальных ферментов печени и на фоне его приёма противопоказано назначение БАБ, антикоагулянтов непрямого действия, транквилизаторов, ингибиторов ФДЭ (опасность их кумуляции). Нежелательно совместное применение антацидных ЛС и блокаторов Н2 - рецепторов из-за нарушения всасывания последних. Рациональна их комбинация с М - холинолитиком - пирензепином. В настоящее время кроме традиционного способа применения блокаторов Н2 – рецепторов (циметидин по 1 таблетке 4 раза в день, ранитидин по 1 таблетке 2 раза в день) используют однократный приём суточной дозы препарата вечером в 20.00.
Нежелательные эффекты (чаще возникают при использовании циметидина):
● все препараты проникают через ГЭБ: возможно (особенно у детей до 1 года и гериатрических больных) появление дезориентации, дизартрии (затруднения произношения), галлюцинаций, судорог;
● со стороны ЖКТ возможны анорексия (потеря аппетита), диарея, запоры.
● при краткосрочных курсах могут отмечаться головная боль, миалгия, кожная сыпь.
● связываясь с Н2 - рецепторами на поверхности клеток крови, препараты могут вызывать лейкопению, тромбоцитопению, аутоиммунную гемолитическую анемию.
●при быстром внутривенном введении больших доз этих ЛС возможен кардиотоксический эффект (брадикардия, гипотония, аритмии);
● препараты увеличивают синтез гистамина (за счёт активации гистидиндекарбоксилазы) и его освобождение из тучных клеток (за счёт блокады Н2 - рецепторов на тучных клетках). В результате может ухудшиться состояние больных бронхиальной астмой, обостриться течение красной волчанки.
Циметидин блокирует андрогеновые рецепторы, что в некоторых случаях приводит к уменьшению количества сперматозоидов и импотенции. Если препарат назначают женщине во время беременности, то это может привести к рождению ребёнка с адреногенитальным синдромом. Циметидин снижает секрецию гонадотропных гормонов и увеличивает уровень пролактина, вызывая гинекомастию, галакторею(самопроизвольное истечение молока из молочных желёз вне связи с процессом кормления ребёнка), макромастию(патологическое увеличение молочных желёз), клитеромегалию и задержку полового развития мальчиков.
Резкое прекращение приёма блокаторов Н2 - гистаминовых рецепторов, может привести к синдрому отмены. Появление последнего связано с гипергастринемией, возникающей в ответ на подавление кислотности содержимого, а также с адаптивными реакциями в форме изменения плотности (количества) рецепторов или их сродства к гистамину. Поэтому важно соблюдать режим постепенного снижения дозы антагонистов Н2 – рецепторов при их отмене и использовать фармакологическую защиту приёмом других антисекреторных средств.
В настоящее время в медицинскую практику входят новые препараты: низатидин (аксид, низакс), роксатидин (алтат) и другие. Они обладают ещё большей активностью, чем фамотидин, и не вызывают синдрома отмены и НЯЛ со стороны сердца, ГМК ЖКТ и крови.
8.3. Ингибиторы Н+-, К+-АТФазы
(ингибиторы протонного насоса)
Н+ -, К+ - АТФаза - это энзим, который катализирует (стимулирует) работу протонной помпы (насоса) париетальных клеток. Протонная помпа является ферментным белком на мембране секреторных канальцев клеток, который в ответ на стимуляцию мембранных рецепторов (холинергических, гастриновых или гистаминовых) осуществляет перенос протонов (ионов водорода) из клетки в просвет желудка в обмен на ионы калия. Ингибиторы протонного помпы (ИПП или протонного насоса - ИПН) омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол и др. «-празолы» , ингибируя Н+ -, К+ - АТФазу, прерывают заключительную фазу секреции соляной кислоты. Для восстановления способности секретировать соляную кислоту париетальная клетка вынуждена синтезировать новый ферментный белок, на что уходит около 18 часов.
ИПП являются пролекарствами и превращаются в ингибиторы только при кислом значении рН желудочного сока (при рН не более 4), то есть они поддерживают кислотность в течение суток в пределах, благоприятных для заживления язвы желудка или двенадцатиперстной кишки. После активации они взаимодействуют с SH-группами (аминокислоты цистеина) Н+ -, К+ - АТФазы, прочно блокируя её функцию.
ИПП интенсивно и длительно подавляют все виды секреции соляной. Они эффективны даже тогда, когда невозможно подавить секрецию соляной кислоты при помощи М - холиноблокаторов или блокаторов Н2 – рецепторов. Препараты также нарушают работу протонной помпы и у H. Pylori, чем обусловливается их бактериостатический эффект. Внутривенно препараты вводят при венозных кровотечениях из язв и эрозий.
Эти ЛС кислотонеустойчивы и плохо всасываются при попадании в кислую среду. Поэтому per os их принимают в виде кислотоустойчивых капсул или их приём в виде суспензии запивают щелочными растворами.
При использовании ИПП компенсаторно повышается концентрация гастрина в крови, т. е. при резкой отмене препаратов, возможен синдром отмены.
Блокаторы Н 2 -гистаминорецепторов — одна из ведущих групп фармакологических препаратов, являющихся средством выбора для лечения язвенной болезни. Их открытие стоит в ряду крупнейших за последние 20 лет достижений медицинской науки, способствовавших решению не только меди-цинских, но и экономических и социальных проблем. Благодаря Н 2 -блокаторам значительно улучшились результаты терапии больных язвенной болезнью, сни-зилась потребность в стационарном лечении, во много раз сократилось количе-ство хирургических вмешательств, улучшилось качество жизни многих людей . Циметидин был назван "золотым стандартом" противоязвенной терапии, а зантак (ранитидин) фирмы "Глаксо" занесен в 1988 г. в Книгу рекордов Гиннесса как самое покупаемое лекарство. И в настоящее время, несмотря на появление эффективных альтернативных средств, Н 2 -блокаторы сохраняют свои позиции, причем большое значение имеет их относительно невысокая стоимость .
Механизм действия блокаторов Н 2 -гистаминорецепторов состоит в специфи-ческой конкурентной блокаде рецепторов париетальных клеток главных желез желудка . В клиническом плане это проявляется ингибированием секреции кислоты — как базальной, так и стимулированной гистамином, гастрином, пентагастрином, димаприлом (агонист Н 2 -гистаминовых рецепторов) и пищей . Поэтому препараты назначают при заболеваниях, в развитии которых значительную роль играет пептический фактор, или в тех случаях, когда требуется его подавление.
Характеристика препаратов. В настоящее время в клинической практике применяются препараты пяти поколений.
I поколение: циметидин (патентованные названия: гистодил, тагомет и др.). Доза для орального приема — 800—1000 мг/сут в 4, 2 и 1 прием (вечером). При внутривенной терапии препарат вводят по 300 мг 3—4 раза в сутки.
Побочные эффекты :
— гастроинтестинальные: анорексия, тошнота, рвота, вздутие живота, диарея, запор;
— кожные: сыпь, зуд;
— нервно-психические: головная боль, головокружение, сонливость, времен-ные психические расстройства (отмечаются, как правило, у лиц пожилого возраста и тяжелых больных);
— эндокринные: антиандрогенный (обусловлен конкурентным связыванием циметидина с андрогенными рецепторами), пролактинемия;
— влияние на печень: угнетение системы ферментов цитохром Р450, участву-ющих в метаболизме лекарств (замедление инактивации теофиллина, варфарина, фенитоина, пропранолола, метопролола, диазепама, лидокаина), гепатит;
— гематологические: агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения;
— кардиоваскулярные: аритмии, гипотония, остановка сердца, изменения на ЭКГ (обычно отмечаются при внутривенном введении);
— почечные: конкурентное нарушение канальцевой секреции прокаинамида и N -ацетилпрокаинамида.
II поколение: ранитидин (патентованные названия: зантак, гистак, ранисан и др.).
Доза для орального приема — 300 мг/сут в 2 или 1 прием (вечером). При внутривенной терапии вводят по 50 мг 3—4 раза в день.
Отмечается лучшая переносимость ранитидина по срав-нению с циметидином . Так, ранитидин не вызывает антиандрогенный эффект . Подавле-ние системы ферментов цитохром Р450 характерно только для фенитоина, варфарина и метопролола и при назначе-нии высоких доз . Вместе с тем случаи гепатита на фоне приема ранитидина отмечаются чаще, чем на фоне циметидина .
III поколение: фамотидин (патентованные названия: квамател, ульфамид, пепдул, сострил и др.).
Доза для орального приема — 40 мг/сут в 2 или 1 прием (вечером). При внутривенной терапии вводят по 20 мг 2 раза в день.
Во многих исследованиях показано, что фамотидин подавляет базальную желудочную секрецию в 40—150 раз сильнее циметидина и в 7—20 раз — ранитидина . Фамотидин прочно связывается с Н 2 -гистаминорецепто-рами, поэтому его действие довольно продолжительное : в эквимолярных дозах препарат в 1,3 раза дольше других Н 2 -блокаторов подавляет секрецию, стимулиро-ванную максимальными дозами гистамина . Средняя продолжительность его действия после орального приема — 10—12 ч, в течение которых наблюдается однородная фармакологическая реакция с подавлением секреции на 86 и 94% (дозы 20 и 40 мг соответственно), что позволяет поддерживать уровень рН в ночное время выше 4,5 . Применение фамотидина утром ингибирует стимули-рованную пищей желудочную секрецию соответственно на 76 и 84% в течение 4—5 ч .
Фамотидин хорошо переносится больными при ко-ротких курсах лечения обострений заболевания и дли-тельной профилактической терапии . Препарат не угнетает систему ферментов цитохром Р450 . Вероят-ность различных побочных реакций допускается, хотя сообщений о значительных нарушениях со стороны сер-дечно-сосудистой, центральной нервной, эндокринной систем и почек нет. Отмечены лишь небольшие гастроин-тестинальные и кожные симптомы, не требовавшие отме-ны препарата . Даже длительное применение очень высоких доз при синдроме Золлингера-Эллисона — до 800 мг/сут в течение 1-72 мес — не сопровождалось патологическими реакциями . В от-личие от циметидина и ранитидина фамотидин не угне-тает активность алкогольной дегидрогеназы, благодаря чему может применяться у алкоголиков и умеренно упот-ребляющих алкоголь пациентов .
Элиминация фамотидина снижена у пациентов со средней и тяжелой степенями почечной недостаточности, поэтому при уровне клиренса креатинина 30 мл/мин и ниже стоит уменьшить дозу; при клиренсе менее 10 мл/ мин дозу уменьшают до 20 мг/сут или увеличивают интервалы между приемами до 36—48 ч .
IV поколение: низатидин.
Доза для орального приема — 300 мг/сут в 2 или 1 прием (вечером). При внутривенной терапии вводят по 100 мг 3 раза в сутки.
V поколение: роксатидин.
Доза для орального приема — 150 мг/сут в 2 или 1 прием (вечером).
G . Dobrilla et al . на основании анализа литератур-ных данных делают вывод об отсутствии достоверного влияния Н 2 -блокаторов на моторику верхних отделов пищеварительного тракта.
Показания к применению блокаторов Н 2 -гистаминорецепторов:
— язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки;
— стрессовые язвы;
— язвы на фоне применения нестероидных противо-воспалительных средств и кортикостероидов;
— синдром Золлингера-Эллисона;
— гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
— острый и обострения хронического панкреатита;
— с целью защиты ферментных панкреатических пре-паратов от повреждающего действия желудочной кислоты при заместительной терапии.
Лечение обострений язвенной болезни. Рандомизиро-ванные контролируемые исследования показали, что все блокаторы Н 2 -гистаминорецепторов оказывают положи-тельный эффект в лечении язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки . Различия между ними заключаются в антисекреторной потенции и зависят от назначаемых доз . Обычно сравнивают эффективность средних доз: 800 мг/сут циметидина, 300 мг/сут ранитиди-на, 40 мг/сут фамотидина.
Лечебный эффект Н 2 -блокаторов при язвенной болез-ни связывают с подавлением желудочной кислотопродукции и ослаблением пептического фактора. Ингибирование ночной секреции коррелирует с результатами лечения язвенной болезни и рассматривается в качестве главного терапевтического фактора . Вечерний прием блокаторов Н 2 -гистаминорецепторов (после ужина, перед сном) вызывает максимальный антисекреторный эффект в ночное время . Таким образом, если раньше суточную дозу разделяли на несколько приемов, то теперь исследователи пришли к выводу, что однократный вечер-ний прием всей дозы вполне достаточен .
Достоверных различий в эффективности купирования клинических симптомов у Н 2 -блокаторов нет. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что в отношении рубцевания язвенных дефектов эффективность 40 мг фамотидина выше, чем 800 мг циметидина . Достовер-ных различий между 40 мг фамотидина и 300 мг ранити-дина не выявлено .
В работе приводятся средние данные о сроках рубцевания дуоденальных и желудочных язв под воздей-ствием различных блокаторов Н 2 -гистаминорецепторов. Так, прием 800 мг циметидина на ночь приводит к заживлению дуоденальной язвы у 77—85% больных за 4 недели и у 82—94% — за 8 недель, 300 мг ранитидина — у 67—90 и 90—100%, 40 мг фамотидина — у 75—90 и 87— 100% соответственно. При лечении желудочных язв руб-цевание через 8 недель при приеме 800 мг циметидина наблюдается у 80% пациентов, 300 мг ранитидина — у70— 100%, 40 мг фамотидина — у 80—100%. Средняя продол-жительность курсов лечения Н 2 -блокаторами — от 4 до 8 недель. Эти сроки могут быть уменьшены по решению врача и после эндоскопического контроля — при зажив-лении язвы. В случае отсутствия положительной динами-ки продолжение курса лечения Н 2 -блокаторами свыше 8 недель нецелесообразно и требует замены их другими средствами. Вместе с тем при резистентных язвах допус-каются более длительные курсы лечения, увеличение доз, смена препаратов Н 2 -блокаторов .
Перед началом лечения и в ходе его необходимо исключить злокачественный неопластический процесс при язве желудка .
Н 2 -блокаторы применяются, как правило, в качестве монотерапии — лишь с добавлением антацидов. Имеются данные о преимуществах комплексной терапии Н 2 -блокаторами и пирензепина при резистентных язвах .
В настоящее время накоплен опыт и разработаны схемы эрадикации Helicobacter Pylory (HP ) при язвенной болезни, в том числе с использованием блокаторов Н 2 -гистаминорецепторов. Совместное их применение с анти-бактериальными средствами (антибиотиками — амоксициллином, тетрациклином, кларитромицином и метронидазолом) и достаточно продолжительные сроки лече-ния позволяют получить хорошие результаты в лечении HP -инфицированных пациентов с язвенной болезнью — как ближайшие, так и отдаленные .
Профилактика рецидивов язвенной болезни. Заверше-ние лечения обострения язвенной болезни блокаторами Н 2 -гистаминорецепторов требует — во избежание реци-дивов — последующего курса поддерживающей терапии половинной их дозой: 400 мг/сут циметидина, 150 мг/сут ранитидина, 20 мг/сут фамотидина.
При длительной профилактической терапии язвенной болезни Н 2 -блокаторы стоят на первом месте . Об-ширные многоцентровые рандомизированные плацебо-контролируемые исследования показали, что поддержи-вающая терапия половинной дозой ранитидина и фамо-тидина достоверно снижает число обострений (в том числе риск кровотечений) как дуоденальной, так и желу-дочной язвы с 60-90 до 20-25% в год . Эти показатели выше по сравнению с таковыми после ваготомии .
При подборе больных для длительной терапии учиты-ваются клинические данные (частота обострений 2 раза в год и более, наличие осложнений в анамнезе), наличие отягощающих факторов (курение, прием нестероидных противовоспалительных средств), психосоциальные дан-ные (возможность хорошего контакта с пациентом и его понимание важности длительной терапии, стоимость ле-чения) . У части больных, имеющих много усугубля-ющих факторов, допустимо длительное применение пол-ной дозы препаратов , хотя исследований, подтверж-дающих улучшение результатов от высоких доз, не доста-точно.
Инъекционная форма блокаторов Н 2 -гистаминорецеп-торов. Эффективность внутривенной терапии выше ораль-ной: после инъекции фамотидина действие начинается через 30 мин, и его сила превышает таблетки в 2 раза . Показания к применению инъекционной формы:
— гастродуоденальные кровотечения;
— тяжелое течение язвенной болезни;
— профилактика стрессовых язв при операциях, ожо-гах, травмах, неврологических и других тяжелых состоя-ниях;
— профилактика аспирации кислого желудочного со-держимого и аспирационных пневмоний во время эндотрахеального наркоза (синдром Мендельсона);
— невозможность орального приема лекарств при выраженной рвоте, тяжелых поражениях пищевода, сви-щах, в коматозном состоянии.
По данным Н. D . Langtry et al . , внутривенное введение фамотидина в дозе 20 мг 2 раза в сутки приводит к прекращению гастродуоденальных кровотечений при эрозивно-язвенных поражениях верхних отделов желу-дочно-кишечного тракта в 79—88% случаев. Сравнитель-ные исследования продолжительности курсов лечения фамотидина показали, что при 3-дневном лечении крово-течения прекратились у 39,1%, при 7-дневном — у 72,3% больных с гастродуоденальными кровотечениями различ-ной этиологии .
15% пациентов, находящихся на интенсивном лече-нии, имеют кровотечения вследствие стрессовых повреж-дений желудка и 12-перстной кишки; примерно 50% из них умирают. Профилактика кровотечений направлена на подавление желудочной секреции и повышение уровня рН желудочного содержимого. Превентивное примене-ние антацидов и блокаторов Н 2 -гистаминорецепторов снижает риск кровотечений до 3% . По данным W . Fried I et al . , внутривенное введение фамотидина и ранитидина доводило уровень интрагастрального рН до 4 и выше в 80—90% случаев; в этой группе больных не отмечено ни одного кровотечения.
Т. Aoki показал эффективность внутривенного введения фамотидина в купировании гастродуоденаль-ных кровотечений и их профилактике при язвенной болезни и острых (стрессовых) язвах, ассоциированных с тяжелыми терапевтическими, хирургическими или нев-рологическими ситуациями: внутривенное введение 20 мг фамотидина 2 раза в день в течение 2—4 недель было эффективным у 88% больных язвенной болезнью и у 79%
— со стрессовыми язвами.
Предупреждение легочной аспирации желудочного содержимого при наркозе и повреждающее действие кис-лого желудочного сока достигается уменьшением его объема (менее 25 мл) и повышением рН (более 2,5) . Проведенные исследования показали эффективность орального приема 40 мг фамотидина, 300 мг ранитидина или внутривенного введения 20 мг фамотидина за 30— 120 мин до операции с эндотрахеальным наркозом для умень-шения риска аспирационной пневмонии .
J . W . Freston , анализируя литературу, посвящен-ную исследованиям безопасности парентерального введе-ния блокаторов Н 2 -гистаминорецепторов, на первое мес-то ставит опасность развития расстройств центральной нервной системы, лекарственного взаимодействия и гепатотоксичности, а также кардиоваскулярные наруше-ния. Среди неврологических симптомов преобладают так называемые "малые неврологические расстройства"
— головокружения, головная боль, сонливость. Замечен-ные у отдельных больных отклонения лабораторных по-казателей при введении Н 2 -блокаторов (билирубина, трансаминаз, гемоглобина, форменных элементов крови) всег-да возникали на фоне тяжелых соматических состояний, параллельного приема других лекарств либо при наличии алкогольного анамнеза .
Проблема лекарственного взаимодействия может воз-никнуть при одновременном введении циметидина или ранитидина и теофиллина, фенитоина, варфарина. Реко-мендуется не превышать скорость введения и не вводить препарат внутривенно быстрее, чем за 15—20 мин .
Лечение блокаторами Н 2 -гистаминорецепторов синдро-ма Золлингера-Эллисона весьма эффективно — успеш-ный контроль кислотопродукции достигается индивиду-ально высокими дозами препаратов: 1200—9000 мг/сут циметидина, 600—4500 мг/сут ранитидина, 50—800 мг/сут фамотидина , короткими интервалами между введениями (3—6 ч) и длительными сроками лечения. По сравнению с циметидином и ранитидином фамотидин действует на 30% дольше . Обычная дозировка фамотидина — 20 мг через 6 ч.
Лечение блокаторами Н 2 -гистаминорецепторов эрозивно-язвенных поражений, ассоциированных с нестероидны-ми противовоспалительными средствами. Согласно дан-ным эндоскопических исследований, у 5 — 25% лиц, получающих нестероидные противовоспалительные сред-ства, обнаруживаются язвы; факторами риска являются язвенный анамнез, возраст свыше 70 лет, одновременный прием кортикостероидов и антикоагулянтов . Обшир-ные рандомизированные исследования показали эффек-тивность стандартных вечерних доз Н 2 -блокаторов гистаминорецепторов при дуоденальной и желудочной локали-зации язвы .
Лечение Н 2 -блокаторами гастроэзофагеальной реф люксной болезни. Подавление кислотопродукции — веду-щий фактор в лечении поражений пищевода при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, поэтому блокаторы Н 2 -гистаминорецепторов занимают здесь центральное место . Установлено, что прием 800 мг циметидина вызывает в пищеводе подъем рН до 6—7 . Так, J . Freise сообщил, что 12-недельный курс лечения 800 мг/сут циметидина или 300 мг/сут ранитиди-на дает положительный эффект у 70—90% больных (уменьшение симптомов заболевания, эндоскопических и морфологических изменений).
Большинство исследователей считают, что дозы, крат-ность приема и сроки лечения, приемлемые для язвенной болезни, недостаточны при рефлюксных поражениях пищевода, особенно тяжелой степени. Как правило, пред-лагается 2—4-кратное увеличение средней суточной дозы, 2-кратный в течение суток прием (подавление только ночной секреции неэффективно), 10—16-недельные кур-сы лечения . Доказана эффективность длитель-ных курсов лечения 40 мг фамотидина (в 1 или 2 приема) . Поданным R .- M . Lier et al . , суточные дозы циметидина 800—1600 мг, ранитидина 300—1200 мг, фа-мотидина 40—80 мг в течение 6—8 недель приводят к одинаковым результатам. После 6-недельного курса лече-ния при легких формах (1 и 2 степени) улучшение наблю-дается у 65—70% больных, после 12 недель — у 80—90%, при тяжелых (3 и 4 степени) — у 20—30% после 6 недель, у 30-50% - после 12 .
При осложненном эзофагите (эзофагит Барретта) 600— 2400 мг/сут ранитидина избавляет больных от жалоб и уменьшает изменения в пищеводе .
Показана эффективность 12-недельного курса высо-кими дозами блокаторов Н 2 -гистаминорецепторов (в 2— 4 раза превышающими стандартные) в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, ассоциированной с бронхиальной астмой .
Американская коллегия гастроэнтерологов рекомен-дует сочетание блокаторов Н 2 -гистаминорецепторов с прокинетиками — матоклопромидом, домперидоном и цисопридом, причем последнему отдается предпочтение .
Попытки длительной терапии Н 2 -блокаторами для предупреждения поражений пищевода при гастроэзофагеальном рефлюксе оказались безуспешными — результа-ты не отличались от плацебо .
Со списком литературы можно ознакомиться в бумажной версии журнала
Медицинские новости. - 1996. - №10. - С. 20-24.
Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.
Блокаторы Н2-рецепторов гистамина относятся к числу наиболее распространенных в настоящее время противоязвенных препаратов. В клинической практике применяется уже несколько поколений этих лекарственных средств. После циметидина, являющегося в течение ряда лет единственным представителем блокаторов Н2-рецепторов гистамина, были последовательно синтезированы ранитидин, фамотидин, а несколько позже - низатидин и роксатидин. Высокая противоязвенная активность блокаторов Н2- рецепторов гистамина обусловлена, в первую очередь, их способностью снижать выработку соляной кислоты.
Препараты циметидина
Блокатор Н2-рецепторов гистамина для лечения язвы желудка: Гистодил
Действующим веществом является циметидин. Подавляет продукцию соляной кислоты, как базальную, так и стимулированную гистамином, гастрином и ацетилхолином. Снижает активность пепсина. Показан для лечения язвы желудка кишки в фазе обострения. Выпускается в форме таблеток по 200 мг и в форме раствора для инъекций по 200 мг в ампуле (2 мл).
Блокатор Н2-рецепторов гистамина для лечения язвы желудка: Примамет
Оригинальный препарат фирмы, действующим веществом которого является циметидин. Таблетки Примамет предназначены для тех, кто страдает повышенной кислотностью желудочного сока. Употребление обычных нейтрализаторов соляной кислоты в большинстве случаев приносит только временное облегчение. Примамет действует более эффективно - он не нейтрализует избыточную соляную кислоту, а влияет на секреторные клетки желудка, препятствуя излишнему ее образованию. Таким образом, кислотность желудочного сока снижается на длительный период времени, исчезают боли в желудке и расстройства, связанные с нарушением пищеварения. Уже через час после приема одной таблетки Примамета полностью устраняются неприятные ощущения и боли, связанные с повышенной кислотностью желудочного сока. Выпускается в таблетках по 200 мг.
Блокатор Н2-рецепторов гистамина для лечения язвы желудка: Циметидин
Относится к группе противоязвенных средств, снижающих активность кислотно-пептического фактора. Препарат подавляет выработку соляной кислоты и пепсина. Применяется как в фазе обострения язвенной болезни, так и для профилактики рецидивов язвы желудка. Циметидин выпускается в форме таблеток, покрытых оболочкой, по 200 мг.
Препараты ранитидина
Блокатор Н2-рецепторов гистамина для лечения язвы желудка: Гистак
Золотой стандарт в терапии язвы желудка и других кислотно-пептических нарушений. Обладает рядом преимуществ: высокий процент излечения при язвенной болезни, быстрое и стойкое избавление от боли, возможность комбинирования с другими препаратами для лечения язвы желудка, возможность длительной профилактики рецидивов, отсутствие побочных эффектов даже при длительном приеме, не оказывает влияния на печень, не вызывает импотенцию и гинекомастию. Действие однократной дозы продолжается в течение 12 часов. После приема Гистака в форме шипучих таблеток эффект более выражен и наступает раньше. Препарат предотвращает заброс желудочного содержимого в пищевод. Прием пищи не влияет на всасывание препарата. Максимальная концентрация достигается при приеме внутрь через 1-2 часа. Гистак - препарат с высокой безопасностью. Гистак - это единственный ранитидин, существующий в простой и шипучей форме. Выпускается в форме таблеток, покрытых оболочкой, по 75, 150 и 300 мг; таблеток «шипучих» по 150 мг и в ампулах для инъекций по 50 мг - 2 мл.
Блокатор Н2-рецепторов гистамина для лечения язвы желудка: Зантак
Специфический быстродействующий блокатор гистаминовых Н2-рецепторов. Зантак - препарат номер один в области лечения язвы желудка. Обладает высокой эффективностью при лечении, гарантированной быстротой болеутоляющего действия, полной безопасностью при длительном применении, значительно улучшает качество жизни пациента. Зантак подавляет выработку желудочного сока, уменьшая как объем, так и содержание в нем соляной кислоты и пепсина (агрессивных факторов). Продолжительность действия при однократном приеме внутрь составляет 12 часов. Максимальная концентрация в плазме крови при внутримышечном введении достигается в первые 15 минут после введения. Выпускается в форме таблеток по 150 и 300 мг; таблеток, покрытых оболочкой, по 75 мг; шипучих таблеток по 150 и 300 мг; раствора для инъекций по 25 мг в 1 мл в ампулах по 2 мл.
Блокатор Н2-рецепторов гистамина для лечения язвы желудка: Ранитидин-Акри
Основной препарат при лечении пептических расстройств. Относится к группе блокаторов Н2-рецепторов гистамина II поколения, является наиболее используемым и надежным препаратом в лечении и профилактике пептических расстройств, связанных с язвенной болезнью. Препарат значительно снижает продукцию соляной кислоты и уменьшает активность пепсина. Ранитидин обладает продолжительным действием (12 часов) при однократном приеме. Удобен в применении и хорошо переносится больными. Выпускается в форме таблеток по 0,15 г.
Блокатор Н2-рецепторов гистамина для лечения язвы желудка: Квамател
Блокатор Н2-гистаминовых рецепторов III поколения. Квамател - противоязвенный препарат, действующим веществом которого является фамотидин . Подавляет выработку соляной кислоты и снижает активность пепсина. Удобен в применении - после приема внутрь действие препарата начинается через 1 час и продолжается 10-12 часов. Препарат получил широкое применение в лечении язвы желудка. Выпускается в форме филмтаблеток по 20 и 40 мг, лиофилизированного порошка для инъекций во флаконах в комплекте с растворителем по 20 мг.
Блокатор Н2-рецепторов гистамина для лечения язвы желудка: Лецедил
Блокатор Н2-гистаминовых рецепторов III поколения. Лецедил - оригинальная разработка фармацевтической компании, действующим веществом препарата является фамотидин. Лецедил является мощным блокатором выработки соляной кислоты, а также снижает активность пепсина. После приема внутрь препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 1-3 часа после приема внутрь. Продолжительность действия препарата при однократном приеме зависит от дозы и составляет от 12 до 24 часов. Лецедил может применяться как для лечения, так и для профилактики обострений язвенной болезни. Выпускается в форме таблеток, содержащих по 20 и 40 мг фамотидина.
Блокатор Н2-рецепторов гистамина для лечения язвы желудка: Ульфамид
Оригинальный препарат компании. Ульфамид обеспечивает быстрое улучшение симптомов язвы желудка, вылечивает и предотвращает рецидивы язв. Действующим веществом препарата является фамотидин. Фамотидин был первым блокатором Н2-рецепторов, схема дозировки которого позволяла большинству больных принимать его лишь один раз в сутки. Эффективность Ульфамида значительно выше эффективности блокаторов Н2-рецепторов I и II поколения. Ульфамид блокирует желудочную секрецию ночью, максимально влияет на секрецию днем. Выпускается в таблетках по 40 и 20 мг.
Блокатор Н2-рецепторов гистамина для лечения язвы желудка: Ульцеран
Препарат фамотидина . Селективный блокатор Н2-гистаминовых рецепторов III поколения. Вызывает выраженное подавление всех фаз желудочной секреции (соляной кислоты и пепсина), в том числе базальной и стимулированной (в ответ на растяжение желудка, воздействие пищи, гистамина, гастрина, пентагастрина, кофеина и, в меньшей степени, ацетилхолина), подавляет ночную секрецию желудочного сока. Оказывает длительный эффект (12-24 часа), что позволяет назначать его 1-2 раза в сутки. В отличие от циметидина и ранитидина не ингибирует связанное с цитохромом Р450 микросомальное окисление, поэтому более безопасен в отношении лекарственных взаимодействий, а также у больных с сопутствующей артериальной гипертензией диастолического типа, сердечной недостаточностью с гиперальдостеронизмом и сахарным диабетом с избыточной секрецией соматотропного гормона. Ульцеран не оказывает серьезных центральных побочных эффектов, в связи с чем более предпочтителен у больных с заболеваниями нервной системы и у пожилых пациентов. Вследствие отсутствия антиандрогенного действия он рассматривается в качестве препарата первого ряда для подростков и мужчин молодого возраста. Ульцеран успешно применяется в качестве монотерапии для лечения язвы желудка. Эффективен при синдроме Золлингера-Эллисона, рефлюкс-эзофагите, симптоматических язвах. Препарат обладает широким индексом терапевтического действия. В связи с высокой безопасностью разрешен в ряде стран для безрецептурного отпуска с целью устранения симптомов нарушения пищеварения у взрослых. Возможно назначение препарата в педиатрической практике. Выпускается в таблетках, содержащих 20 и 40 мг активного вещества.
Блокатор Н2-рецепторов гистамина для лечения язвы желудка: Фамосан
Блокатор Н2-гистаминовых рецепторов III поколения. Фамосан является лучшим выбором при лечении язвы желудка. Активным веществом препарата является фамотидин . Препарат обладает мощным антисекреторным действием, снижает агрессивность желудочного сока, вызывает дозозависимое подавление продукции соляной кислоты и уменьшение активности пепсина, что создает оптимальные условия для рубцевания язвы. Фамосан не вызывает побочных явлений, свойственных блокаторам Н2-гистаминовых рецепторов I поколения. Кроме того, препарат не взаимодействует с андрогенами и не вызывает половых расстройств. Может назначаться пациентам с сопутствующими заболеваниями печени. Фамосан может применяться как для лечения, так и для профилактики обострений. Выпускается в форме таблеток, покрытых оболочкой, по 20 и 40 мг.
Блокатор Н2-рецепторов гистамина для лечения язвы желудка: Фамотидин
Блокатор Н2-гистаминовых рецепторов III поколения. Фамотидин - высокоизбирательный противоязвенный препарат, эффективно снижающий объем и кислотность желудочного сока и продукцию пепсина. Обладает более выраженным терапевтическим эффектом по сравнению с другими препаратами. Фамотидин характеризуется широким диапазоном терапевтической дозы. Является препаратом выбора при лечении язвы желудка у алкоголиков. Возможно сочетание Фамотидина с другими лекарственными препаратами. Прием препарата не влияет на обмен андрогенов (мужских половых гормонов). Выпускается в форме таблеток, покрытых пленкой, по 20 и 40 мг.
Блокатор Н2-рецепторов гистамина для лечения язвы желудка: Фамотидин-Акри
Противоязвенный препарат, блокатор Н2-гистаминовых рецепторов III поколения. Препарат эффективно снижает выработку соляной кислоты. Удобен в применении - при язве желудка применяется один раз в сутки, продолжительность действия препарата при однократном приеме зависит от дозы и составляет от 12 до 24 часов. Фамотидин-Акри обладает наименьшим количеством побочных эффектов. Выпускается в форме таблеток, покрытых оболочкой, по 20 мг.
Препараты роксатидина
Блокатор Н2-рецепторов гистамина для лечения язвы желудка: Роксан
Действующим веществом является роксатидин. Препарат значительно подавляет продукцию соляной кислоты клетками слизистой оболочки желудка. После приема внутрь всасывается из желудочно-кишечного тракта. Сопутствующий прием пищи, а также антацидных препаратов не влияет на всасывание Роксана. Выпускается в форме таблеток ретард, покрытых оболочкой, по 75 мг, и таблеток ретард форте, покрытых оболочкой, по 150 мг.
Блокаторы Н2–рецепторов гистамина до сих пор являются одними из наиболее распространенных лекарственных препаратов, которые используются при лечении язвенной болезни. Это связано прежде всего с их выраженными антисекреторными свойствами, но кроме того, Н2–блокаторы подавляют базальную и стимулированную выработку пепсина, увеличивают продукцию желудочной слизи, повышают синтез простагландинов в слизистой желудка, увеличивают секрецию бикарбонатов, улучшают микроциркуляцию в слизистой оболочке, нормализуют моторную функцию желудка и двенадцатиперстной кишки. Обнаружено также положительное влияние Н2–блокаторов на нормализацию ультраструктурных показателей желудочного эпителия .
Первые препараты данного класса были синтезированы в 1972 г., однако они имели большое количество побочных эффектов, в частности, токсическое влияние на костный мозг . В то же время циметидин первый препарат, вошедший в широкую клиническую практику, также обладает серьезными побочными действиями. Так, введение этого препарата стимулирует секрецию пролактина, что может вызывать появление гинекомастии; наблюдается снижение уровня инсулина в плазме крови, что вызывает появление сниженной толерантности к глюкозе на фоне приема циметидина . Циметидин блокирует также периферические рецепторы мужских половых гормонов , он может вызвать повышение тестостерона в крови, оказывать гепатотоксическое действие (снижение кровотока в печени, повышение уровня трансаминаз), блокирование системы цитохрома Р450, повышение уровня креатинина в крови, поражение центральной нервной системы, гематологические изменения, кардиотоксические эффекты, иммуносупрессивное действие .
Изменение внутрижелудочного рН у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки после однократного приема 200 мг циметидина внутрь исследовал В. Матов . Начало ответа рН наблюдалось в среднем через 45 минут после приема таблетки циметидина, эффект достигал максимума через 135 минут и продолжался в течение 3,5 часов. Во время действия препарата в теле желудка рН поддерживался на уровне выше 3,0 ед (т.е. на слабокислом уровне, необходимом для заживления язв желудка и двенадцатиперстной кишки), в антральном отделе выше 5,0 ед в течение 2 ч 45 мин. Эффективность циметидина в значительной степени зависит от исходного уровня кислотности: активность препарата была значительно более высокой у больных с нормацидностью (8 человек) и компенсированной гиперацидностью (11 человек) по сравнению с пациентами, у которых наблюдалась декомпенсированная гиперацидность (11 человек).
При декомпенсированной гиперацидности внутрижелудочный рН превышал 3,0 ед в теле желудка лишь в течение 0,5 ч, а 5,0 ед в антральном отделе в течение 1 ч. У остальных пациентов удавалось поддерживать рН в желудке на этих уровнях в течение 3,5 часов. В другом исследовании прием 1 таблетки (200 мг) циметидина вызывал повышение внутрижелудочного рН у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки уже через 30 минут с достижением максимального значения 8,26ｱ0,77 ед через 90 минут. Уровень рН сохранялся на щелочных значениях в течение 2,5 часов .
На фоне приема циметидина в дозе 8001000 мг в сутки рубцевание язв двенадцатиперстной кишки через 4 недели наблюдалось у 78% больных . Применение циметидина у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки вызывает рубцевание язв через 3 недели у 58,8% пациентов, средние сроки рубцевания составляют при этом 27,3ｱ3,4 дня .
Низатидин при однократном приеме в дозе 300 мг на ночь вызывал достоверное повышение среднего рН тела желудка у больных с дуоденальными язвами как за ночной период, так и за полные сутки по сравнению с записью до лечения .
На выраженность эффекта Н2блокаторов оказывают влияние время их приема и зависимость от приема пищи. При относительно раннем приеме низатидина и раннем ужине (18.00) достигался достоверно более высокий уровень рН за 21 час (2,50 ед) по сравнению с ранним приемом препарата и поздним ужином (21.00) .
Прием ранитидина по 150 мг 2 раза в сутки способствует восстановлению спонтанного ночного защелачивания желудка у больных язвенной болезнью . Прием Н2блокаторов в дозах, превышающих средние (напр., по 300 мг ранитидина 2 раза в сутки), позволяет добиться антисекреторного эффекта, сопоставимого с таковым омепразола , что подтверждает положение о взаимосвязи между выраженностью антисекреторного и противоязвенного эффектов. Было показано, что у курящих больных Н2блокаторы менее эффективно подавляют секрецию соляной кислоты .
Средние сроки исчезновения болей в животе при приеме 300 мг ранитидина в сутки составляют 2,6ｱ0,5 дня. Прием 300 мг ранитидина в сутки, по данным разных авторов, обеспечивает рубцевание язв двенадцатиперстной кишки у 4660% больных через 2 недели лечения и у 7489% через 4 недели .
Фамотидин (Квамател) относится к 3му поколению блокаторов Н2рецепторов гистамина. Этот препарат может использоваться у больных с почечной недостаточностью (в более низких дозах в соответствии со степенью снижения клиренса креатинина).
Известно, что фамотидин превосходит по своей активности ранитидин, роксатидин и циметидин. Доза фамотидина, равная 5 мг, эквивалентна 300 мг циметидина. Эффект циметидина, ранитидина и фамотидина наступает примерно в одинаковые сроки после приема, однако продолжительность действия фамотидина значительно больше в 2 раза по сравнению с циметидином . После внутривенного ведения 20 мг фамотидина период полужизни препарата составляет 3,8 ч . Широкое применение, которое находит фамотидин в современной клинической практике, связано с тем, что этот препарат имеет очень небольшое количество побочных эффектов. Фамотидин на оказывает гепатотоксического действия, не блокирует систему цитохрома Р450, не повышает уровень креатинина в плазме, не проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает нервнопсихических нарушений. При ежедневном приеме 40 мг фамотидина в течение 4х недель не происходит изменения уровней пролактина, тестостерона, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов. После перорального приема 40 мг фамотидина или внутривенного введения 20 мг препарата не происходит изменения уровня артериального давления, частоты сердечных сокращений и картины ЭКГ. Прием фамотидина в дозе 40 мг дважды в сутки не нарушает процесс эвакуации из желудка и не влияет на функцию поджелудочной железы. Как свидетельствует H.G. Dammann , на основании данных о применении фамотидина в дозе 40 мг/сут у 10814 больных в Германии, вздутие живота возникает лишь в 1,17 % случаев, запоры в 0,20 %, поносы в 0,31 %, кожные реакции в 1,12 %.
У здоровых добровольцев однократный прием фамотидина в дозе от 5 до 20 мг вызывал снижение базального кислотообразования соответственно на 94 и 97% (J.L. Smith и соавт. и R.W. McCallum и соавт. ). Продукция соляной кислоты после стимуляции пентагастрином снижалась соответственно на 4190%. Фамотидин в разовой дозе 10 и 20 мг оказывал достоверно более выраженное ингибирующее действие на выработку соляной кислоты в желудке по сравнению с циметидином в дозе 300 мг (р<0,05). По свидетельству R. Ryan , пероральный прием 20 и 40 мг фамотидина обеспечивает эффективный контроль секреции соляной кислоты в течение 9,5 часов. Прием 20 мг фамотидина в 20 ч на ночную секрецию соляной кислоты у 10 здоровых лиц вызвал снижение продукции соляной кислоты по сравнению с приемом плацебо на 93,8 % (p<0,01), которое сохранялось в течение 12 часов (Y. Fukuda и соавт. 1987). После перорального приема 1 таблетки фамотидина (40 мг), покрытой оболочкой, повышение рН более 3,5 ед в теле желудка у здоровых добровольцев наступает через 56,5 мин, после этого происходит стабилизация рН на протяжении 11 часов .
Исследования, которые выполнялись с использованием внутривенных инъекций фамотидина, также показали высокую эффективность этого препарата. Тем не менее в исследовании L.S. Welage (1988) наблюдалась достоверно более высокая эффективность фамотидина в дозе 20 мг дважды в день по сравнению с циметидином в дозе 300 мг 4 раза в день при внутривенном введении у 42х больных отделения интенсивной терапии (p<0,001). В работе A. AlQuorain и соавт. (1994) показана более высокая эффективность фамотидина по сравнению с ранитидином при внутривенном введении больным, находящимся в критическом состоянии. При введении 20 мг фамотидина каждые 12 часов уровень рН желудочного сока был достоверно выше (p<0,05), чем при введении 50 мг ранитидина каждые 8 часов.
При внутривенном введении 20 мг фамотидина здоровым испытуемым начало действия препарата наблюдалось в среднем через 36,3ｱ11,9 мин, если инъекция проводилась в 14.00, и через 53,6ｱ22,3 мин при введении в 20.00. Продолжительность действия препарата составляла 6,0ｱ1,1 ч и 11,4ｱ1,6 ч соответственно . Данные, которые были получены в ходе исследования с помощью двойного слепого метода при внутривенном капельном введении фамотидина в дозе 3,2 или 4 мг/час, показывают высокую эффективность данного препарата как в периоды между приемами пищи, так и на высоте пищеварения .
Фамотидин обладает клинической эффективностью. Так, у больных язвенной болезнью при приеме препарата в дозе 40 мг/сут боли в животе исчезают в среднем через 2,4ｱ0,8 дня. При использовании Кваматела у группы больных язвенной болезнью (11 больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, 3 больных язвенной болезнью желудка) в дозе 40 мг однократно на ночь уменьшение болей в животе наблюдалось в среднем через 3,9 дня, исчезновение через 6,8 дня. У двух пациентов боли полностью не купировались в течение 14 дней терапии. В сроки до 2х недель язвы зарубцевались у 13 больных (93%). Применение фамотидина в дозе 40 мг/сут в качестве монотерапии у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки вызывает исчезновение болей в животе в среднем через 7,8ｱ4,6 дней, пальпаторной болезненности через 9,6ｱ5,3 дня, рубцевание язв через 20,5ｱ2,2 дня (сроки достоверно более короткие по сравнению с контрольной группой, получавшей терапию холинолитиками, антацидами, репарантами) . Прием фамотидина в дозе 40 мг/сут позволяет достичь рубцевания язв двенадцатиперстной кишки в течение 4 нед.
у 7995% больных, в течение 6 нед. у 9597%. По другим данным фамотидин в дозе 40 мг/сут вызывал рубцевание язв двенадцатиперстной кишки у 86,3% больных через 4 недели приема . По данным А.А. Шептулина, прием Н2блокаторов в средних дозах (ранитидин 300 мг/сут или фамотидин 40 мг/сут) вызывает рубцевание язв двенадцатиперстной кишки за 4 недели у 7593% больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, при этом различий в терапевтической эффективности двух препаратов не наблюдается.
Поддерживающая терапия с использованием однократного приема Н2блокаторов на ночь с успехом может использоваться для профилактики рецидивов язвенной болезни или для купирования симптомов гиперацидности . В течение 1 года симптомы обострения развиваются у 20% больных по сравнению с 6070% больных, которые не получали лечения. Поддерживающий прием Н2блокаторов достоверно снижает частоту развития осложнений язвенной болезни, в частности, достоверно снижает риск развития повторных кровотечений. В то же время следует учитывать, что при отмене приема язвенная болезнь рецидивирует с той же частотой, как и у больных, не получавших лечения (рис. 1). В связи с этим в настоящее время больным проводят эрадикацию инфекции H.pylori (в том числе и с использованием Н2блокаторов), которая дает стойкий противорецидивный эффект. Интересно, что по данным некоторых исследователей применение фамотидина в схемах эрадикационной терапии столь же эффективно, как и использование омепразола .
Рис. 1. Рецидивирование язвенной болезни 12-перстной кишки при различной тактике ведения (J.H. Walsh, R.Fass, 1997)
Эффективность Н2–блокаторов неодинакова у различных групп пациентов, в частности, серьезным фактором, снижающим эффективность этих препаратов, является курение. Прием низатидина по 300 мг/сут у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (21 человек) и желудка (4) привел к исчезновению болей в животе в среднем через 5,8±0,4 дня (от 2 до 12), при этом у некурящих больных наблюдалось более быстрое исчезновение болей – 3,2±0,2 (от 1 до 4 дней), чем у курящих – 7,6±0,6 (от 5 до 12 дней). Таким образом, курение оказывает влияние не только на возникновение язвенной болезни, но и ухудшает эффективность терапии. Как свидетельствуют данные The RUDER study group , факторами, определяющими более высокую частоту рецидивов язвенной болезни двенадцатиперстной кишки на фоне поддерживающего приема Н2–блокаторов (ранитидин в дозе 150 мг в сутки), являются наличие эрозий вне зоны локализации зарубцевавшейся язвы, курение в настоящем или прошлом и некоторые другие.
К сожалению, существует группа пациентов, резистентных к Н2блокаторам гистамина (так же как и существуют больные, например, резистентные к ингибиторам протонной помпы). Резистентность к Н2блокаторам наблюдается по клиническим данным у 1525% всех больных язвенной болезнью. По данным лекарственной пробы с циметидином при внутрижелудочной рНметрии это наблюдалось у 11,5% больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и хроническим гастродуоденитом.
При лечении язвенной болезни у большинства пациентов бывает достаточно приема Н2блокаторов 1 или 2 раза в сутки. При этом состояния, которые сопровождаются более выраженной гиперацидностью, такие как синдром ЗоллингераЭллисона, требуют более частого назначения каждые 4 часа.
Частый прием блокаторов Н2рецепторов гистамина у больных рефлюксэзофагитом приближает их эффективность к действию омепразола. Н2блокаторы позволяют достоверно уменьшить изжогу, хотя эндоскопические признаки эзофагита стихают лишь у 60% больных через 12 недель терапии. Использование Н2блокаторов при рефлюксэзофагите по эффективности находится на одном уровне с монотерапией цизапридом и может быть рекомендовано у больных эзофагитом легкой степени тяжести. Кроме того, добавление Н2блокаторов в вечернее время к терапии ингибиторами протонной помпы позволяет лучше контролировать ночные симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни .
Н2блокаторы находят применение при лечении больных хроническим панкреатитом, поскольку угнетение желудочной секреции уменьшает освобождение секретина слизистой оболочкой двенадцатиперстной кишки и в результате снижается объем секрета поджелудочной железы, уменьшается внутрипротоковая гипертензия. С этой целью используют двукратный прием Н2блокаторов в дозах, применяемых для лечения язвенной болезни (например, по 20 мг фамотидина в утренние часы + 40 мг в вечернее время).
Блокаторы Н2гистаминовых рецепторов широко применяются в ревматологии для профилактики образования ｫлекарственныхｻ язв двенадцатиперстной кишки и желудка (в более высоких дозах) у больных, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты. При этом они более эффективны, чем антациды, сукральфат и простагландины (мизопростол).
Таким образом, несмотря на появление новых, более мощных антисекреторных препаратов, таких как ингибиторы протонной помпы, Н2блокаторы остаются широко распространенной группой средств, которые находят применение во многих областях гастроэнтерологии, прежде всего благодаря очень привлекательному соотношению цена/эффективность.
Литература:
1. Дамианов Б., Матов В., Жейнова Д. Ултраструктурни механизми на на антиацидния эфект на биомет при болни с дуоденална язва // Вутр.Болес. 1985. т.24. №1. с. 2230.
2. Дегтярева И.И., Семеунович С., Харченко Н.В. и др. Возможности применения современного антисекреторного препарата омепразола // Клин. мед. 1994. т. 72. №6. С.3840.
3. Дедов И.И., Шилин Д.Е., Арефьева О.А. Эндокринные эффекты циметидина // Клин. мед. 1993. т. 71. №2. С. 1116.
4. Матов В. Эфект на еднократна доза симетидин ｫФармахимｻ вурху рН на стомаха // Вутр. Болес. 1987. т.26. №3. с. 5056.
5. Мягкова Л.П., Голочевская В.С., Лапина Т.Л. Блокаторы Н2гистаминовых рецепторов 23го поколений в лечении язвенной болезни // Клин. фармакология и терапия. 1993. №2. с. 3335.
6. Огурцов П.П., Жарков О.Б., Моисеев В.С. Сравнение эффективности ульфамида и энпростила в лечении язвенной болезни // Клин. фармакология и терапия. 1993. №2. с. 2225.
7. Серебрянская М.В., Масенко В.П. Динамика содержания простагландина Е у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки при различных видах лечения // Клин. мед. 1993. т.71. №71. С. 4547.
8. Смагин В.Г., Минушкин О.Н., Булгаков С.А. и др. Опыт лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки блокаторами Н2гистаминовых рецепторов / Тер. архив. 1986. том 58. №2. С. 2530.
9. Циммерман Я.С., Сыман Л.Н., Голованова Е.С. Опыт объективной оценки действия циметидина блокатора Н2рецепторов гистамина у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. // Тер. архив. 1986. т. 58. №2. С. 3135.
10. Шептулин А.А. Современные антисекреторные препараты в лечении язвенной болезни // Клин. мед. 1994. т. 72. № 1. стр. 1215.
11. Armstrong D., Arnold R., Classen M. et al., The RUDER Study group RUDER a prospective, twoyear, multicenter study of risk factors for duodenal ulcer relapse during maintenance therapy with ranitidine // Dig Dis Sci. 1994. vol 39. P.14251433.
12. Bianco A., Cagossi M., Piraccini R., Greco A.V. Twenty four hour intragastric pH metry: H2receptor antagonist restoration of nightly gastric spontaneous alkalinization in duodenal ulcer healing. // Riv. Eur. Sci. Med. Farmacol. 1992. vol.14. ?5. P. 281291.
13. Dammann H.G. et al. Compatibility profile of famotidine. In Famotidine heute (Dammann H.G. et al., eds). SpringerVerlag, Berlin. 1989, P. 93102.
14. Duroux P., Emde C., Bauerfeind P. et al. Early evening nizatidine intake with a meal optimizes the antisecretory effect. // Aliment. Pharmacol. Ther. 1993. Feb; ?7(1). P. 4754.
15. Fiorucci S., Santucci L., Morelli A. Effect of omeprazole and high doses of ranitidine on gastric acidity and gastroesophageal reflux in patients with moderatesevere esophagitis // Am. J. Gastroenterol. 1990. ?85 (11) P. 14581462.
16. Gladziwa U., Wagner S., Dakshinamurty K.V. et al. Intragastric longterm pHmetry in hemodialysis patients: A study with famotidine. // Clin. Nephrol. 1991. Aug; ?36 (2). P. 97102.
17. Gladziwa U., Wagner S., Dakshinamurty K.V. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of famotidine in patients with reflux oesophagitis. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1993. ? 44(4). P. 357360.
18. Licht H., Lemaire M. Lansoprasole versus ranitidine in duodenal ulcer (DU): a French multicenter study // Gastroenterology. 1992. vol.98. A78.
19. Londong W., Barth H., Damman H.G. et al. Doserelated healing of duodenal ulcer with the proton pump inhibitor lansoprasole // Aliment. Pharmacol. Ther. 1991. vol. 5. P. 245254.
20. Loser C., Burlage M., Folsch U.R. Einfluss von Ranitidin und Famotidin auf das intragastrale pHProfil von gesunden Probanden. Randomisierte CrossoverPrufung mit RanitidinBrausetabletten (300 mg) versus FamotidinFilmtabletten (40 mg). // Arzneimittelforschung. 1994. May ?44 (5). P. 626629.
21. Merki H.S., Witzel L., Walt R.P. et al. Double blind comparison of the effects of cimetidine, ranitidine, famotidine and placebo on intragastric acidity in 30 normal volunteers // Gut. 1988, N29. P.8184.
22. Ryan R. Clinical pharmacology of phamotidine: Summary of data from the United States // Ital. J. Gastroenterolgy. 1984. ?16. P. 171174.
23. Savarino V., Mela G.S., Zentilin P. et al. Lack of gastric acid rebound after stopping a successful shortterm course of nizatidine in duodenal ulcer patients. // Am. J. Gastroenterol. 1991. vol.86. ?3. P. 281284.
24. Xue S, Katz PO, Banerjee P, Tutuian R, Castell DO. Bedtime H2 blockers improve nocturnal gastric acid control in GERD patients on proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2001 Sep;15(9):13516
25. Hsu CC, Chen JJ, Hu TH, Lu SN, Changchien CS. Famotidine versus omeprazole, in combination with amoxycillin and tinidazole, for eradication of Helicobacter pylori infection. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001 Aug;13(8):9216
