Renininhibitorer läkemedelsnamn. Direkt reninhämmare aliskiren: nya möjligheter till antihypertensiv terapi vid metabolt syndrom. Hur hjälper en direkt reninhämmare mot hypertoni?

För citat: Leonova M.V. Nya och lovande läkemedel som blockerar renin-angiotensin-aldosteronsystemet // RMJ. Medicinsk granskning. 2013. Nr 17. S. 886

Rollen för renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) i utvecklingen av arteriell hypertoni (AH) och andra hjärt-kärlsjukdomar anses för närvarande vara dominerande. I det kardiovaskulära kontinuumet är hypertoni bland riskfaktorerna och den huvudsakliga patofysiologiska mekanismen för skada av det kardiovaskulära systemetär angiotensin II (ATII). ATII är en nyckelkomponent i RAAS - en effektor som implementerar vasokonstriktion, natriumretention, aktivering av det sympatiska nervsystem, cellproliferation och hypertrofi, utvecklingen av oxidativ stress och processerna för inflammation i kärlväggen.

För närvarande har två klasser av läkemedel som blockerar RAAS redan utvecklats och används i stor utsträckning kliniskt - ACE-hämmare och ATII-receptorblockerare. De farmakologiska och kliniska effekterna av dessa klasser skiljer sig åt. ACE är ett zinkmetalloproteinaspeptidas som metaboliserar ATI, AT1-7, bradykinin, substans P och många andra peptider. Verkningsmekanismen för ACE-hämmare är huvudsakligen associerad med att förhindra bildandet av ATII, vilket främjar vasodilatation, natriures och eliminerar de proinflammatoriska, proliferativa och andra effekterna av ATII. Dessutom förhindrar ACE-hämmare nedbrytningen av bradykinin och ökar dess nivå. Bradykinin är ett kraftfullt kärlvidgande medel, det potentierar natriures, och viktigast av allt, det har en hjärtskyddande effekt (förhindrar hypertrofi, minskar ischemisk skada på myokardiet, förbättrar kranskärls blodtillförsel) och vasoprotektiv verkan, vilket förbättrar endotelfunktionen. Samtidigt är en hög nivå av bradykinin orsaken till utvecklingen av angioödem, vilket är en av de allvarliga nackdelarna med ACE-hämmare, som avsevärt ökar nivån av kininer.
ACE-hämmare är inte alltid i stånd att helt blockera bildningen av ATII i vävnader. Det har nu konstaterats att andra enzymer som inte är associerade med ACE, främst endopeptidaser, som inte påverkas av ACE-hämmare, också kan delta i dess transformation i vävnader. Som ett resultat kan ACE-hämmare inte helt eliminera effekterna av ATII, vilket kan vara orsaken till deras bristande effektivitet.
Lösningen på detta problem underlättades av upptäckten av ATII-receptorer och den första klassen av läkemedel som selektivt blockerar AT1-receptorer. Genom AT1-receptorer realiseras de ogynnsamma effekterna av ATII: vasokonstriktion, utsöndring av aldosteron, vasopressin, noradrenalin, vätskeretention, proliferation av glatta muskelceller och kardiomyocyter, aktivering av SAS, såväl som den negativa återkopplingsmekanismen - bildandet av renin . AT2-receptorer utför "nyttiga" funktioner, såsom vasodilatation, reparations- och regenereringsprocesser, antiproliferativ verkan, differentiering och utveckling av embryonala vävnader. De kliniska effekterna av ATII-receptorblockerare medieras genom eliminering av de "skadliga" effekterna av ATII på nivån av AT1-receptorer, vilket ger en mer fullständig blockering av de negativa effekterna av ATII och en ökning av effekten av ATII på AT2-receptorer , som kompletterar de vasodilaterande och antiproliferativa effekterna. ATII-receptorblockerare har en specifik effekt på RAAS utan att störa kininsystemet. Bristen på inflytande på kininsystemets aktivitet minskar å ena sidan svårighetsgraden av biverkningar (hosta, angioödem), men å andra sidan berövar ATII-receptorblockerare en viktig anti-ischemisk och vasoprotektiv effekt, vilket skiljer dem från ACE-hämmare. Av denna anledning upprepar indikationerna för användning av ATII-receptorblockerare i majoriteten indikationerna för utnämning av ACE-hämmare, vilket gör dem till alternativa läkemedel.
Trots introduktionen av RAAS-blockerare i den utbredda praxisen att behandla hypertoni, kvarstår problem med att förbättra resultat och prognos. Dessa inkluderar: möjligheten att förbättra blodtryckskontrollen i befolkningen, effektiviteten av behandlingen av resistent hypertoni, möjligheten att ytterligare minska risken för hjärt-kärlsjukdom.
Sökandet efter nya sätt att påverka RAAS pågår aktivt; andra nära interagerande system studeras och läkemedel med flera verkningsmekanismer utvecklas, såsom ACE- och neutrala endopeptidas (NEP)-hämmare, endotelinomvandlande enzym (EPF) och NEP-hämmare, ACE/NEP/EPF-hämmare.
Vasopeptidashämmare
Utöver det välkända ACE, inkluderar vasopeptidaser 2 andra zinkmetalloproteinaser - neprilysin (neutralt endopeptidas, NEP) och endotelinomvandlande enzym, som också kan vara mål för farmakologiska effekter.
Neprilysin är ett enzym som produceras av det vaskulära endotelet och är involverat i nedbrytningen av natriuretisk peptid, såväl som bradykinin.
Det natriuretiska peptidsystemet representeras av tre olika isoformer: förmaksnatriuretisk peptid (A-typ), hjärnans natriuretisk peptid (B-typ), som syntetiseras i förmak och myokard, och endotelial C-peptid, som är endogena RAAS-hämmare i deras biologiska funktioner och endotelin-1 (tabell 1). De kardiovaskulära och renala effekterna av natriuretisk peptid är att sänka blodtrycket genom effekten på vaskulär tonus och vatten- och elektrolytbalansen, såväl som antiproliferativa och antifibrotiska effekter på målorgan. Senast är det natriuretiska peptidsystemet involverat i metabolisk reglering av lipidoxidation, adipocytbildning och differentiering, adiponektinaktivering, insulinutsöndring och kolhydrattolerans, vilket kan ge skydd mot utvecklingen av det metabola syndromet.
Hittills har det blivit känt att utvecklingen av kardiovaskulära sjukdomar är förknippad med dysreglering av det natriuretiska peptidsystemet. Så vid hypertoni finns det en brist på natriuretisk peptid, vilket leder till saltkänslighet och försämrad natriures; vid kronisk hjärtsvikt (CHF), mot bakgrund av brist, observeras en onormal funktion av hormonerna i det natriuretiska peptidsystemet.
Därför kan NEP-hämmare användas för att potentiera det natriuretiska peptidsystemet för att uppnå ytterligare hypotensiva och skyddande kardiorenala effekter. Hämning av neprilysin leder till förstärkning av de natriuretiska, diuretiska och vasodilaterande effekterna av endogen natriuretisk peptid och, som ett resultat, till en minskning av blodtrycket. NEP är emellertid också involverat i nedbrytningen av andra vasoaktiva peptider, i synnerhet ATI, ATII och endotelin-1. Därför är balansen mellan effekter på vaskulär tonus av NEP-hämmare varierande och beror på dominansen av sammandragande och dilaterande effekter. Vid långvarig användning är den antihypertensiva effekten av neprilysinhämmare svagt uttryckt på grund av kompensatorisk aktivering av bildandet av ATII och endotelin-1.
I detta avseende kan kombinationen av effekterna av ACE-hämmare och NEP-hämmare avsevärt förstärka hemodynamiska och antiproliferativa effekter som ett resultat av en kompletterande verkningsmekanism, vilket ledde till skapandet av läkemedel med en dubbel verkningsmekanism, förenade under namnet - vasopeptidasinhibitorer (tabell 2, fig. 1).
Kända vasopeptidashämmare kännetecknas av varierande grad selektivitet till NEP/ACE: omapatrilat - 8,9:0,5; fazidoprilat - 5,1:9,8; sampatrilat - 8.0:1.2. Som ett resultat fick vasopeptidashämmare mycket större möjligheter att uppnå en hypotensiv effekt, oavsett aktiviteten hos RAAS och nivån av natriumretention, och i organskydd (regression av hypertrofi, albuminuri, vaskulär stelhet). mest studerade i klinisk forskning var omapatrilat, som visade en högre blodtryckssänkande effekt jämfört med ACE-hämmare, och hos patienter med CHF ledde till en ökning av ejektionsfraktionen och förbättrade kliniska resultat (studier IMPRESS, OVERTURE), men utan fördelar jämfört med ACE-hämmare.
I stora kliniska prövningar med användning av omapatrilat fann man dock en högre incidens av angioödem jämfört med ACE-hämmare. Det är känt att förekomsten av angioödem vid användning av ACE-hämmare är från 0,1 till 0,5 % i befolkningen, varav 20 % av fallen är livshotande, vilket är förknippat med en multipel ökning av koncentrationerna av bradykinin och dess metaboliter. Resultaten av en stor multicenterstudie OCTAVE (n=25 302), som var speciellt utformad för att studera förekomsten av angioödem, visade att förekomsten av denna biverkning under behandling med omapatrilat överstiger den i enalaprilgruppen - 2,17 % mot 0,68 % (relativ risk 3,4). Detta förklarades av den ökade effekten på nivån av kininer under synergistisk hämning av ACE och NEP, associerad med hämningen av aminopeptidas P, som är involverat i nedbrytningen av bradykinin.
En ny dubbel ACE/NEP-blockerande vasopeptidashämmare, ilepatril, har en högre affinitet för ACE än NEP. När man studerade de farmakodynamiska effekterna av ilepatril på effekten på aktiviteten av RAAS och natriuretisk peptid hos friska frivilliga, fann man att läkemedlet dosberoende (vid doser på 5 och 25 mg) och signifikant (mer än 88%) undertrycker ACE i plasma i mer än 48 timmar, oavsett saltkänslighet. Samtidigt ökade läkemedlet signifikant plasmareninaktiviteten i 48 timmar och minskade nivån av aldosteron. Dessa resultat visade en uttalad och längre suppression av RAAS, i motsats till ACE-hämmaren ramipril vid en dos på 10 mg, vilket förklarades av en mer signifikant vävnadseffekt av ilepatril på ACE och en större affinitet för ACE, och en jämförbar grad blockad av RAAS jämfört med kombinationen av irbesartan 150 mg + 10 mg ramipril. I motsats till effekten på RAAS, manifesterades effekten av ilepatril på den natriuretiska peptiden av en övergående ökning av nivån av dess utsöndring under perioden 4-8 timmar efter en dos på 25 mg, vilket indikerar en lägre och svagare affinitet för NEP och skiljer det från omapatrilat. Dessutom, när det gäller nivån av elektrolytutsöndring, har läkemedlet ingen ytterligare natriuretisk effekt jämfört med ramipril eller irbesartan, såväl som andra vasopeptidashämmare. Den maximala hypotensiva effekten utvecklas 6-12 timmar efter intag av läkemedlet, och minskningen av medelblodtrycket är 5±5 och 10±4 mm Hg. vid låg respektive hög saltkänslighet. Enligt de farmakokinetiska egenskaperna är ilepatril en prodrug med en aktiv metabolit, som snabbt bildas med en maximal koncentration inom 1-1,5 timmar och elimineras långsamt. Fas III kliniska prövningar pågår för närvarande.
En alternativ väg till dubbel suppression av RAAS och NEP representeras av en kombination av blockad av ATII-receptorer och NEP (Fig. 2). ATII-receptorblockerare påverkar inte metabolismen av kininer, till skillnad från ACE-hämmare, därför har de potentiellt lägre risk att utveckla angioödem. För närvarande genomgår det första läkemedlet, en ATII-receptorblockerare med effekten att hämma NEP i förhållandet 1:1, LCZ696, kliniska fas III-prövningar. Den kombinerade läkemedelsmolekylen innehåller valsartan och en NEP-hämmare (AHU377) i form av en prodrug. I en stor studie på patienter med hypertoni (n=1328) visade LCZ696 i doser på 200-400 mg en fördel i den hypotensiva effekten jämfört med valsartan vid doser på 160-320 mg i form av en ytterligare sänkning av blodtrycket med 5 /3 och 6/3 mmHg. . . Den hypotensiva effekten av LCZ696 åtföljdes av en mer uttalad minskning av pulstrycket: med 2,25 och 3,32 mm Hg. vid doser på 200 respektive 400 mg, vilket för närvarande betraktas som en positiv prognostisk faktor för effekten på kärlväggsstyvhet och kardiovaskulära utfall. Samtidigt visade studien av neurohumorala biomarkörer under behandling med LCZ696 en ökning av nivån av natriuretisk peptid med en jämförbar grad av ökning av nivåerna av renin och aldosteron i jämförelse med valsartan. Tolerabiliteten hos patienter med hypertoni var god och inga fall av angioödem noterades. PARAMOUMT-studien har nu slutförts på 685 patienter med CHF och oförsämrad EF. Resultaten av studien visade att LCZ696 minskar nivån av NT-proBNP snabbare och mer uttalad (det primära effektmåttet är en markör för ökad natriuretisk peptidaktivitet och dålig prognos vid CHF) jämfört med valsartan, och minskar även storleken på vänster förmak , vilket indikerar en regression av dess ombyggnad . En studie på patienter med CHF och reducerad EF pågår (PARADIGM-HF-studien).
Endotelinsystemhämmare
Endotelinsystemet spelar en viktig roll i regleringen av vaskulär tonus och regionalt blodflöde. Bland de tre kända isoformerna är endotelin-1 den mest aktiva. Förutom de kända vasokonstriktoreffekterna stimulerar endotelin proliferationen och syntesen av den intercellulära matrisen och är också, på grund av en direkt effekt på njurkärlens ton, involverad i regleringen av vatten- och elektrolythomeostas. Effekterna av endotelin realiseras genom interaktion med specifika receptorer av A-typ och B-typ, vars funktioner är ömsesidigt motsatta: kärlsammandragning sker genom receptorer av A-typ, och kärlvidgning sker genom B-typ. PÅ senaste åren det har fastställts att B-typ receptorer spelar en viktig roll i clearance av endotelin-1, dvs. blockering av dessa receptorer stör den receptorberoende clearance av endotelin-1 och ökar dess koncentration. Dessutom är receptorer av B-typ involverade i regleringen av njureffekterna av endotelin-1 och upprätthållandet av vatten- och elektrolythomeostas, vilket är viktigt.
För närvarande har endotelins roll bevisats i utvecklingen av ett antal sjukdomar, inkl. AH, CHF, pulmonell hypertoni, kronisk njursjukdom; visar ett nära samband mellan nivån av endotelin och metabolt syndrom, endoteldysfunktion och aterogenes. Sedan 1990-talet en sökning pågår efter endotelinreceptorantagonister lämpliga för klinisk användning; 10 läkemedel är redan kända ("sentans") med varierande grad av selektivitet för receptorer av A/B-typ. Den första icke-selektiva endotelinreceptorantagonisten - bosentan - i en klinisk studie på patienter med hypertoni visade en hypotensiv effekt jämförbar med den hos ACE-hämmaren enalapril. Ytterligare studier av effekten av endotelinantagonister vid hypertoni har visat deras kliniska relevans vid behandling av resistent hypertoni och vid hög kardiovaskulär risk. Dessa data erhölls i två stora kliniska studier DORADO (n=379) och DORADO-AC (n=849), där darusentan lades till trippelkombinationsbehandling hos patienter med resistent hypertoni. I DORADO-studien associerades patienter med resistent hypertoni med kronisk njursjukdom och proteinuri, och som ett resultat av tillsatsen av darusentan observerades inte bara en signifikant minskning av blodtrycket utan även en minskning av proteinutsöndringen. Den antiproteinuriska effekten av endotelinreceptorantagonister bekräftades därefter i en studie på patienter med diabetisk nefropati som använde avocentan. I DORADO-AC-studien fanns det dock ingen fördel med ytterligare blodtryckssänkning jämfört med komparatorer och placebo, vilket var anledningen till att ytterligare studier avslutades. I 4 stora studier av endotelinantagonister (bosentan, darusentan, enrasentan) hos patienter med CHF erhölls dessutom motstridiga resultat, vilket förklarades av en ökning av koncentrationen av endotelin-1. Ytterligare studier av endotelinreceptorantagonister avbröts på grund av negativa effekter associerade med vätskeretention (perifert ödem, volymöverbelastning). Utvecklingen av dessa effekter är förknippad med effekten av endotelinantagonister på receptorer av B-typ, vilket har förändrat sökandet efter läkemedel som påverkar endotelinsystemet genom andra vägar; och endotelinreceptorantagonister har för närvarande endast en indikation, behandlingen av pulmonell hypertoni.
Med hänsyn till den höga betydelsen av endotelinsystemet vid regleringen av vaskulär tonus, pågår ett sökande efter en annan verkningsmekanism genom vasopeptidas - EPF, som är involverad i bildandet av aktivt endotelin-1 (Fig. 3). Blockeringen av ACE och kombinationen med hämningen av NEP kan effektivt undertrycka bildningen av endotelin-1 och potentiera effekterna av den natriuretiska peptiden. Fördelarna med en dubbel verkningsmekanism är å ena sidan att förebygga nackdelarna med NEP-hämmare förknippade med eventuell vasokonstriktion förmedlad av endotelinaktivering, å andra sidan gör den natriuretiska aktiviteten hos NEP-hämmare det möjligt att kompensera för vätskeretention associerad med icke-selektiv blockad av endotelinreceptorer. Daglutril är en dubbel hämmare av NEP och EPF, som befinner sig i kliniska fas II-prövningar. Studier har visat uttalade kardioprotektiva effekter av läkemedlet på grund av en minskning av hjärt- och vaskulär ombyggnad, regression av hypertrofi och fibros.
Direkta reninhämmare
Det är känt att ACE-hämmare och ATII-receptorblockerare ökar reninaktiviteten genom en återkopplingsmekanism, vilket är anledningen till att effektiviteten av RAAS-blockerare undviker. Renin representerar det allra första steget i RAAS-kaskaden; det produceras av de juxtaglomerulära cellerna i njurarna. Renin genom angiotensinogen främjar bildandet av ATII, vasokonstriktion och utsöndring av aldosteron, och reglerar även återkopplingsmekanismer. Därför tillåter hämning av renin att uppnå mer fullständig blockad RAAS-system. Sökandet efter reninhämmare har pågått sedan 1970-talet; under lång tid var det inte möjligt att få en oral form av reninhämmare på grund av deras låga biotillgänglighet i mag-tarmkanalen (mindre än 2%). Den första direkta reninhämmaren lämplig för muntlig administration, - aliskiren - registrerades 2007. Aliskiren har låg biotillgänglighet (2,6%), lång halveringstid (24-40 timmar), en extrarenal eliminationsväg. Farmakodynamiken för aliskiren är associerad med en 80 % minskning av nivån av ATII. I kliniska studier på patienter med hypertoni ledde aliskiren i doser på 150-300 mg/dag till en minskning av SBP med 8,7-13 och 14,1-15,8 mm Hg. respektive DBP - med 7,8-10,3 och 10,3-12,3 mm Hg. . Den hypotensiva effekten av aliskiren observerades i olika undergrupper av patienter, inklusive patienter med metabolt syndrom, fetma; När det gäller svårighetsgrad var den jämförbar med effekten av ACE-hämmare, ATII-receptorblockerare, och en additiv effekt noterades i kombination med valsartan, hydroklortiazid och amlodipin. Ett antal kliniska studier har visat organoskyddande effekter av läkemedlet: antiproteinurisk effekt hos patienter med diabetisk nefropati (AVOID-studie, n=599), regression av vänsterkammarhypertrofi hos patienter med hypertoni (ALLAY-studie, n=465). I AVOID-studien, efter 3 månaders behandling med losartan i en dos på 100 mg/dag och nå målnivån för blodtryck (<130/80 мм рт.ст.) при компенсированном уровне гликемии (гликированный гемоглобин 8%) больных рандомизировали к приему алискирена в дозах 150-300 мг/сут или плацебо. Отмечено достоверное снижение индекса альбумин/креатинин в моче (первичная конечная точка) на 11% через 3 мес. и на 20% - через 6 мес. в сравнении с группой плацебо. В ночное время экскреция альбумина на фоне приема алискирена снизилась на 18%, а доля пациентов со снижением экскреции альбумина на 50% и более была вдвое большей (24,7% пациентов в группе алискирена против 12,5% в группе плацебо) . Причем нефропротективный эффект алискирена не был связан со снижением АД. Одним из объяснений выявленного нефропротективного эффекта у алискирена авторы считают полученные ранее в экспериментальных исследованиях на моделях диабета данные о способности препарата снижать количество рениновых и прорениновых рецепторов в почках, а также уменьшать профибротические процессы и апоптоз подоцитов, что обеспечивает более выраженный эффект в сравнении с эффектом ингибиторов АПФ . В исследовании ALLAY у пациентов с АГ и увеличением толщины миокарда ЛЖ (более 1,3 см по данным ЭхоКГ) применение алискирена ассоциировалось с одинаковой степенью регресса ИММЛЖ в сравнении с лозартаном и комбинацией алискирена с лозартаном: −5,7±10,6 , −5,4±10,8, −7,9±9,6 г/м2 соответственно. У части пациентов (n=136) проводилось изучение динамики нейрогормонов РААС, и было выявлено достоверное и значительное снижение уровня альдостерона и активности ренина плазмы на фоне применения алискирена или комбинации алискирена с лозартаном, тогда как на фоне применения монотерапии лозартаном эффект влияния на альдостерон отсутствовал, а на активность ренина - был противоположным, что объясняет значимость подавления альдостерона в достижении регресса ГЛЖ.
Dessutom genomförs en serie kliniska studier av aliskiren vid behandling av andra hjärt-kärlsjukdomar med en bedömning av påverkan på patienters prognos: ALOFT (n=320), ASTRONAUT (n=1639), ATMOSFÄR (n) =7000) studier på patienter med CHF, ALTITUDE-studien på patienter med diabetes och hög kardiovaskulär risk, ASPIRE-studien på patienter med remodellering efter infarkt.
Slutsats
För att lösa problemen med att förebygga hjärt-kärlsjukdomar, skapandet av nya mediciner med en komplex multipel verkningsmekanism, vilket möjliggör en mer fullständig blockad av RAAS genom en kaskad av mekanismer för hemodynamisk och neurohumoral reglering. De potentiella effekterna av sådana läkemedel tillåter inte bara att ge en ytterligare antihypertensiv effekt, utan också att uppnå kontroll av blodtrycksnivåer hos högriskpatienter, inklusive resistent hypertoni. Läkemedel med en multipel verkningsmekanism visar fördelar i en mer uttalad organoskyddande effekt, vilket kommer att förhindra ytterligare skador på det kardiovaskulära systemet. Att studera fördelarna med nya läkemedel som blockerar RAAS kräver ytterligare forskning och utvärdering av deras inverkan på prognosen för patienter med högt blodtryck och andra kardiovaskulära sjukdomar.

Litteratur
1 Campbell D.J. Vasopeptidas-hämning: ett tveeggat svärd? // Hypertoni. 2003 Vol. 41. s. 383-389.
2. Laurent S., Schlaich M., Esler M. Nya läkemedel, procedurer och anordningar för högt blodtryck // Lancet. 2012. Vol. 380. S. 591-600.
3. Corti R., Burnett J.C., Rouleau J.L. et al. Vasopeptidashämmare: ett nytt terapeutiskt koncept vid hjärt-kärlsjukdom? // Upplaga. 2001 vol. 104. P. 1856-1862.
4. Mangiafico S., Costello-Boerrigter L.C., Andersen I.A. et al. Neutral endopeptidashämning och det natriuretiska peptidsystemet: en utvecklande strategi inom kardiovaskulär terapi // Eur. Heart J. 2012, doi:10.1093/eurheartj/ehs262.
5. Rouleau J.L., Pfeffer M.A., Stewart D.J. et al. Jämförelse av vasopeptidashämmare, omapatrilat och lisinopril på träningstolerans och sjuklighet hos patienter med hjärtsvikt: IMPRESS randomiserad studie // Lancet. 2000 Vol. 356. S. 615-620.
6. Packer M., Califf R.M., Konstam M.A. et al. Jämförelse av omapatrilat och enalapril hos patienter med kronisk hjärtsvikt: The Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE) // Circulation. 2002 vol. 106. s. 920-926.
7. Warner K.K., Visconti J.A., Tschampel M.M. Angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med ACE-hämmare-inducerat angioödem // Ann. Pharmacother. 2000 Vol. 34. s. 526-528.
8. Kostis J.B., Packer M., Black H.R. et al. Omapatrilat och enalapril hos patienter med hypertoni: Omapatrilat Cardiovascular Treatment vs Enalapril (OCTAVE)-prövningen // Am. J. Hypertens. 2004 vol. 17. S. 103-111.
9. Azizi M., Bissery A., Peyrard S. et al. Farmakokinetik och farmakodynamik för vasopeptidashämmaren AVE7688 hos människor // Clin. Pharmacol. Ther. 2006 vol. 79. S. 49-61.
10. Gu J., Noe A., Chandra P. et al. Farmakokinetik och farmakodynamik för LCZ696, en ny dualacting angiotensin receptorneprilysin inhibitor (ARNi) // J. Clin. Pharmacol. 2010 Vol. 50. s. 401-414.
11. Ruilope L.M., Dukat A., Buhm M. et al. Blodtryckssänkning med LCZ696, en ny dualagerande hämmare av angiotensin II-receptorn och neprilysin: en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, aktiv jämförelsestudie // Lancet. 2010 Vol. 375. P. 1255-1266.
12. Solomon S.D., Zile M., Pieske B. et al. Angiotensinreceptorn neprilysinhämmaren LCZ696 vid hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion: en dubbelblind randomiserad kontrollerad fas 2-studie // Lancet. 2012. Vol. 380 (9851). s. 1387-1395.
13. Levin E.R. Endoteliner // N. Engl. J. Med. 1995 vol. 333. S. 356-363.
14. Dhaun N., Goddard J., Kohan D.E. et al. Endotelin-1s roll vid klinisk hypertoni: 20 år efter // Hypertoni. 2008 Vol. 52. s. 452-459.
15. Burnier M., Forni V. Endotelinreceptorantagonister: en plats i hanteringen av essentiell hypertoni? // Nephrol. Ringa. transplantation. 2011.0:1-4. doi: 10.1093/ndt/gfr704.
16. Krum H., Viskoper R.J., Lacourciere Y. et al. Effekten av en endotelinreceptorantagonist, bosentan, på blodtrycket hos patienter med essentiell hypertoni. Bosentan Hypertension Investigators // N. Engl. J. Med. 1998 vol. 338. S. 784-790.
17. Weber M.A., Black H., Bakris G. et al. En selektiv endotelinreceptorantagonist för att sänka blodtrycket hos patienter med behandlingsresistent hypertoni: en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie // Lancet. 2009 vol. 374. P. 1423-1431.
18. Bakris G.L., Lindholm L.H., Black H.R. et al. Divergerande resultat med klinik och ambulatoriskt blodtryck: rapport om en darusentan-resistent hypertonistudie // Hypertoni. 2010 Vol. 56. s. 824-830.
19. Mann J.F., Green D., Jamerson K. et al. Avosentan för öppen diabetisk nefropati // J. Am. soc. Nephrol. 2010 Vol. 21. s. 527-535.
20. Kalk P., Sharkovska Y., Kashina E. et al. Endotelinkonverterande enzym/neutral endopeptidashämmare SLV338 förhindrar hypertensiv hjärtremodellering på ett blodtrycksoberoende sätt // Hypertoni. 2011 Vol. 57. s. 755-763.
21. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Angiotensin II-suppression hos människor av den teoretiskt aktiva reninhämmaren Aliskiren (SPP100): jämförelse med enalapril // Hypertoni. 2002 vol. 39(1). P. E1-8.
22. Alreja G., Joseph J. Renin och hjärt-kärlsjukdom: Utsliten väg, eller ny riktning? // World J. Cardiol. 2011 Vol. 3(3). S. 72-83.
23. Ingelfinger J.R. Aliskiren och dubbelterapi vid typ 2-diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. 2008 Vol. 358(23). s. 2503-2505.
24. Pouleur A.C., Uno H., Prescott M.F., Desai A. (för ALLAY-utredarna). Suppression av aldosteron förmedlar regression av vänsterkammarhypertrofi hos patienter med hypertoni // J. Renin-Angiotensin-Aldosterone System. 2011 Vol. 12. s. 483-490.
25. Kelly D.J., Zhang Y., Moe G. et al. Aliskiren, en ny reninhämmare, är renoskyddande i en modell av avancerad diabetisk nefropati hos råttor // Diabetol. 2007 Vol. 50. P. 2398-2404.

Kandidat för kemivetenskap O. BELOKONEVA.

Kanske finns det idag ingen vanligare kronisk sjukdom än högt blodtryck (högt blodtryck). Även dess långsamma och till synes omärkliga förlopp leder så småningom till dödliga konsekvenser - hjärtinfarkt, stroke, hjärtsvikt, njurskador. Tillbaka i förra seklet fann forskare att njurarna producerar ett protein - renin, vilket orsakar ett ökat blodtryck i kärlen. Men bara 110 år senare, genom gemensamma ansträngningar av biokemister och farmakologer, var det möjligt att hitta ett effektivt botemedel som kunde motstå den farliga verkan av ett sedan länge känt ämne.

Vetenskap och liv // Illustrationer

Ris. 1. Leverceller frisätter ständigt en lång peptid angiotensinogen i blodomloppet.

Ris. 2. Kardiovaskulär kontinuum: vägen från högt blodtryck till skador på hjärta, blodkärl, njurar och andra organ.

Ris. 3. En direkt reninhämmare (DRI) är inbyggd i reninets aktiva centrum och hindrar det från att spjälka angiotensinogen.

I början av 1990-talet började antalet hjärt-kärlpatienter växa i Ryssland. Och hittills i vårt land överstiger dödligheten bland den arbetande befolkningen europeiska indikatorer. Representanter för den manliga hälften av befolkningen visade sig vara särskilt instabila mot sociala katastrofer. Enligt Världshälsoorganisationen är den förväntade livslängden för män i vårt land bara 59 år. Kvinnor visade sig vara mer motståndskraftiga – de lever i genomsnitt 72 år. Varannan medborgare i vårt land dör av hjärt-kärlsjukdomar och deras konsekvenser - hjärtinfarkt, stroke, hjärtsvikt, etc.

En av huvudorsakerna till hjärt-kärlsjukdom är aterosklerotisk kärlsjukdom. Vid åderförkalkning tjocknar kärlets inre skal, så kallade plack bildas, som förtränger eller helt täpper till artärens lumen, vilket stör blodtillförseln till vitala organ. Den främsta orsaken till aterosklerotiska vaskulära lesioner är en kränkning av fettmetabolismen, främst en ökning av kolesterol.

En annan, inte mindre viktig och vanligaste orsaken till hjärt-kärlsjukdomar är högt blodtryck, som manifesteras av en stadig ökning av blodtryck. Ett ökat blodtryck leder också till kärlskador. Nämligen smalnar kärlets lumen, dess vägg tjocknar (hypertrofi av muskelskiktet utvecklas), integriteten hos kärlets inre beklädnad, endotelet, kränks. Sådana förändringar kallas vaskulär ombyggnad. Allt detta leder till det faktum att kärlet som påverkas av åderförkalkning förlorar elasticitet, upphör att pulsera under påverkan av blodflödet. Om friska kärl kan jämföras med flexibla gummislangar som överför en pulsvåg och dämpar blodflödesturbulens, så liknar patologiska kärl en metallpipeline. Vaskulär ombyggnad bidrar till utvecklingen av ateroskleros.

Hypertoni som en orsak till hjärtinfarkt och stroke

Hypertoni går ofta obemärkt förbi. Patienterna vet inte att de är sjuka, ändrar inte sin livsstil, går inte till doktorn och tar inte mediciner. Under tiden, på grund av dess destruktiva effekt på kroppen, kan högt blodtryck kallas en "tyst mördare". Om sjukdomen utvecklas snabbt, leder den till utvecklingen av åderförkalkning och i slutändan till en hjärtinfarkt, stroke, kallbrand i de nedre extremiteterna. Om sjukdomen fortsätter under en längre tid och kroppen har tid att anpassa sig till blockering av blodkärl, utvecklas skador på hjärtmuskeln (först hypertrofi och sedan myokardatrofi, vilket leder till kronisk hjärtsvikt), njurar (albuminuri - förlust av protein i urinen, nedsatt njurfunktion och, som ett resultat, - njursvikt) och metabola störningar (glukosintolerans och sedan diabetes mellitus).

Orsakerna till högt blodtryck är inte helt klarlagda, även om forskning i denna riktning har pågått i mer än ett sekel. Hur uppstår högt blodtryck och varför orsakar det sådana dödliga komplikationer? Svaret på dessa frågor ges av biokemi.

Molekyler som ökar blodtrycket

Biokemiska störningars roll i utvecklingen av hypertoni har varit känd under lång tid. 1897 tillkännagav Robert Tigerstedt, professor i fysiologi vid Karolinska universitetet i Stockholm, en finländare till födseln, sin upptäckt vid en internationell konferens i Moskva. Tillsammans med sin assistent Per Gustav Bergman upptäckte han att intravenös administrering av njurextrakt orsakade blodtryckshöjning hos kaniner. Ämnet som ökar blodtrycket kallas renin. Tigerstedts rapport väckte ingen sensation, dessutom ansågs studien liten, obetydlig, gjord för en annan publicering. Den desillusionerade professorn avbröt sin forskning och återvände till Helsingfors 1900. Bergman började läkarpraktiken och forskarvärlden glömde bort de skandinaviska fysiologernas pionjärarbete i 40 år.

År 1934 orsakade en kanadensisk forskare som arbetade i Kalifornien, Harry Goldblatt, symptomen på arteriell hypertoni hos hundar genom att klämma fast njurartären och fortsatte att frigöra proteinsubstansen - renin från njurvävnaden. Detta var början på upptäckter inom området för mekanismen för reglering av blodtryck. Det är sant att Goldblatt lyckades få ett preparat av rent renin först efter 30 år.

Bokstavligen ett år efter den första publiceringen av Goldblatt, 1935, två forskargrupper på en gång - från Buenos Aires under ledning av Eduardo Mendez och amerikanen under ledning av Irving Page - oberoende av varandra, som också använde tekniken att klämma fast njurartär, isolerade ett annat ämne som ökar artärtrycket. Till skillnad från den stora proteinmolekylen renin var det en liten peptid som endast bestod av åtta aminosyror. Amerikanska forskare kallade det hypertensin, och argentinska forskare kallade det angiotonin. 1958, under ett informellt möte över ett glas martini, jämförde forskare resultaten av sina studier, insåg att de hade att göra med samma förening och kom fram till en kompromissöverenskommelse om det chimära namnet på peptiden de hade upptäckt - angiotensin.

Så de viktigaste föreningarna som ökar trycket upptäcktes, bara de anslutande länkarna i mekanismen för utveckling av hypertoni saknades. Och de dök upp. I slutet av 1950-talet bildades konceptet om hur renin-angiotensinsystemet (RAS) fungerar.

Den klassiska idén om hur RAS fungerar visas i fig. ett.

Det är angiotensin II, som verkar på vissa receptorer, som leder till ett ökat blodtryck och med förlängd aktivering av RAS, till dramatiska konsekvenser i form av skador på hjärta, blodkärl, njurar och i slutändan till döden (Fig. . 2).

Flera typer av angiotensin II-receptorer har hittats, av vilka de mest studerade är typ 1- och typ 2-receptorer. När angiotensin II interagerar med typ 1-receptorer, reagerar kroppen med vasospasm och ökad produktion av aldosteron. Aldosteron är ett hormon i binjurebarken som ansvarar för vätskeretention i kroppen, vilket också bidrar till en ökning av blodtrycket. Så typ 1-receptorer är ansvariga för den "skadliga" effekten av angiotensin II, det vill säga för en ökning av blodtrycket. Interaktionen mellan angiotensin II och typ 2-receptorer leder tvärtom till en fördelaktig effekt i form av vasodilatation.

Som det visade sig är den destruktiva effekten av angiotensin II inte begränsad till en ökning av trycket. Nyligen genomförda studier visar att bindningen av angiotensin II till typ 1-receptorer bidrar till utvecklingen av ateroskleros. Det visade sig att angiotensin II orsakar inflammation i blodkärlens väggar, främjar bildningen av reaktiva syrearter och, som ett resultat, stör strukturen och funktionen hos endotelet - cellerna som kantar blodkärlens väggar. Dysfunktion av endotelet leder till utvecklingen av ateroskleros och ombyggnad av kärlväggarna.

Så, renin-angiotensin-systemet (RAS) spelar en nyckelroll både för att öka trycket och i utvecklingen av ateroskleros. Forskare har funnit att generna som ansvarar för funktionen hos proteiner som är involverade i ASD bestämmer en persons predisposition för högt blodtryck och hjärt-kärlsjukdom. Om vissa gener är aktiva är RAS också hyperaktiverat, och sannolikheten för att utveckla högt blodtryck och hjärt-kärlsjukdom ökar flera gånger.

Sök efter läkemedel mot högt blodtryck. Tre mål i en molekylkedja

Så snart konceptet med renin-angiotensinsystemet (RAS) bildades identifierades omedelbart tre molekylära mål i det, med hjälp av vilka det var möjligt att förhindra utvecklingen av hypertoni. Därför har strategin för sökandet efter nya läkemedel utvecklats längs tre huvudlinjer (se fig. 1): sökandet efter reninhämmare; söka efter angiotensin-omvandlande enzym (ACE)-hämmare; sök efter typ 1 angiotensin II-receptorblockerare (ARB).

Enzymet renin har varit och förblir det mest attraktiva målet för farmakologer, eftersom det är nyckelmolekylen i RAS. Om det inte finns något renin produceras inte heller angiotensin II. De första inhibitorerna (ämnen som blockerar aktiviteten) av renin, som utvecklades tillbaka på 60-talet av förra seklet, kunde dock inte omsättas i praktiken på grund av otillfredsställande farmakologiska egenskaper och de höga synteskostnaderna. De absorberades dåligt från mag-tarmkanalen och måste administreras intravenöst.

Efter reninets misslyckande började farmakologer leta efter ett annat molekylärt mål. Den giftiga ormen Bothrops gararaca hjälpte forskare att hitta den, vars bett leder till ett långt och ibland dödligt blodtrycksfall. 1960 började brasilianaren Sergio Ferreiro leta efter ämnet som fanns i giftet och orsakade "kärlförlamning". 1968 fann de att ämnet visade sig vara en hämmare av ett enzym som omvandlar angiotensin I till angiotensin II. Så upptäcktes det angiotensinomvandlande enzymet (ACE). 1975 dök kaptopril upp, den första syntetiska ACE-hämmaren som kunde tas i tablettform och vars effektivitet andra ACE-hämmare inte kunde överträffa. Det var ett genombrott och en verklig framgång i behandlingen av högt blodtryck. Nu är antalet ACE-hämmare mycket stort, det finns mer än 30 av dem.

Tillsammans med framgångarna dök data upp om biverkningar av kaptopril och andra ACE-hämmare, i synnerhet utseendet på utslag, klåda och smärtsam torrhosta. Dessutom, även vid maximala doser, kan ACE-hämmare inte helt neutralisera de skadliga effekterna av angiotensin II. Dessutom återställs bildningen av angiotensin II under behandling med ACE-hämmare mycket snabbt på grund av alternativa mekanismer. Detta är den så kallade flykteffekten, som får läkare att öka dosen eller byta läkemedel.

I Europa och USA har ACE-hämmare under de senaste 10 åren gett vika för en ny klass av läkemedel - angiotensinreceptorblockerare (ARB). Moderna ARB stänger helt av de "dåliga" typ 1-receptorerna utan att påverka de "nyttiga" typ 2-receptorerna. Dessa läkemedel, varav den första var losartan, har praktiskt taget inga biverkningar som är karakteristiska för ACE-hämmare, i synnerhet orsakar de inte torrhosta. ARB är lika bra som ACE-hämmare för att sänka blodtrycket och mer. Nyligen genomförda studier visar att ACE-hämmare och angiotensinreceptorblockerare (ARB) förhindrar skador på hjärtat och blodkärlen och till och med förbättrar tillståndet hos blodkärl och hjärtmuskel som påverkas av högt blodtryck.

Märkligt nog, om kaptopril fortfarande är lika effektivt som nyare ACE-hämmare, förbättras ARB ständigt. De nyare ARB:erna är mer specifika för typ 1-receptorer och förblir aktiva i kroppen längre.

Sista överfallet

Trots framgångarna med ACE-hämmare och ARB har farmakologer inte gett upp hoppet om att "övervinna" substansen som spelar en nyckelroll vid högt blodtryck, renin. Målet är mycket attraktivt - att stänga av molekylen som "triggar" den biokemiska kaskaden av RAS.

En mer fullständig blockad av angiotensin II-syntessystemet förväntades från reninhämmare. Reninenzymet katalyserar processen för angiotensinogenomvandling, det vill säga det interagerar med endast en molekyl i den biokemiska kaskaden (Fig. 3). Detta innebär att reninhämmare inte bör ha betydande biverkningar, till skillnad från ACE-hämmare, som påverkar inte bara ACE, utan även andra regulatoriska system.

En långvarig sökning efter reninhämmare resulterade i syntesen av flera molekyler, varav en, aliskiren, redan dök upp i amerikanska läkares arsenal 2007. Direkta reninhämmare (RDI) har många fördelar. De tolereras lätt av patienter, utsöndras långsamt från kroppen, väl (bättre än ACE-hämmare) minskar trycket, orsakar ingen abstinenseffekt vid utsättning.

Så vår historia började med renin, och det kommer att sluta med det. Vetenskapens utveckling har äntligen gett forskarna möjlighet att "närma sig" proteinet, som upptäcktes för 110 år sedan, på en helt ny molekylär nivå. Men kanske är det nya läkemedlet bara början. Det visade sig att renin inte bara är ett enzym, utan också ett hormon som interagerar med speciella receptorer som upptäcktes 2002. Det är troligt att inhibitorer av renin inte bara kan blockera dess enzymatiska aktivitet, utan också förhindra bindningen av renin till reninreceptorer. Denna möjlighet undersöks aktivt. Nästa steg i sökandet efter nya läkemedel för behandling av hypertoni kan vara syntesen av reninreceptorblockerare eller till och med terapi på gennivå. Utvecklingen av inhibitorer av enzymer för syntes av aldosteron och andra enzymer - endopeptidaser är också lovande. Men det är ett ämne för en annan artikel.

Hur som helst kommer patienter inom en snar framtid att ha tillgång till läkemedel som är vida överlägsna alla som är kända idag och som kan vända den fasansfulla statistiken över dödlighet i hjärt-kärlsjukdomar. Allt detta beror på vetenskaplig forskning och införandet av forskarnas utveckling i medicinsk praxis.

Med det icke-kommersiella namnet på läkemedlet för högt blodtryck kan man dra slutsatser om mekanismen för dess verkan. Angiotensin-converting enzyme (ACE)-hämmare har ändelsen -pril i sitt namn (enalapril, lisinopril, ramipril). Angiotensinreceptorblockerare (ARB) - slutande sartan (valsartan, irbesartan, telmisartan). Direkta reninhämmare (DRI) kan särskiljas med ändelsen kiren (aliskiren, remikiren, enalkiren).

Ett icke-kommersiellt namn ska inte förväxlas med ett varumärke. Det finns vanligtvis inga regler och mönster i namnen på varumärken på originalläkemedel.

Ordlista för artikeln

Blockerare är substanser som blockerar interaktionen av fysiologiskt aktiva substanser med receptorer.

Inhibitorer är ämnen som blockerar aktiviteten hos enzymer.

Receptorer är proteinmolekyler på ytan av cellmembranet. Interaktionen mellan andra molekyler och dem leder till att en kedja av reaktioner startas inuti cellen.

Enzymer är proteinmolekyler som katalyserar processer i en levande cell.

• NYCKELORD: hämmare, syndrom, metabolism, aliskiren, diabetes, åderförkalkning, fetma, angina pectoris, Rasilez

Prevalensen av bukfetma och det metabola syndromet i samband med det är så hög att detta tillstånd vid det här laget har erkänts som en pandemi under 2000-talet. Enligt WHO är cirka 30 % av världens befolkning överviktiga. Dessutom är metabolt syndrom (MS) nära besläktat med prediktorer för hjärt-kärlsjukdomar och föregår utvecklingen av både åderförkalkning och typ 2-diabetes mellitus (DM), sjukdomar som för närvarande är de främsta orsakerna till ökad dödlighet i befolkningen.

Arteriell hypertoni (AH) är en av manifestationerna av en konstellation av metabola abnormiteter som inkluderar bukfetma, karakteristisk dyslipidemi - low high-density lipoprotein (HDL), high low-density lipoprotein (LDL) och triglycerider (TG), nedsatt glukostolerans , och även insulinresistens (IR) och hyperinsulinemi (GI) bakom MS. Det är känt att i MS, även utan närvaro av hypertoni, finns det en subklinisk skada på målorganen, särskilt njurarna - mikroalbuminuri (MAU), en minskning av hastigheten glomerulär filtrering(GFR), hjärta, blodkärl. Tillägget av hypertoni förvärrar avsevärt dessa organsjukdomar.

Kombinationen av högt blodtryck och fetma påverkar särskilt njurarnas funktion negativt. I en internationell prospektiv studie som omfattade 20 828 öppenvårdspatienter med hypertoni visade det sig således att med en kombination av dessa två sjukdomar ökar frekvensen av upptäckt av MAU med cirka 2 gånger än genomsnittet för öppenvårdspopulationen.

Nivån av urinutsöndring av albumin korrelerar inte bara med kroppsmassaindex (BMI), utan även med midjeomkrets (WC) hos patienter med hypertoni. Även med övervikt (BMI 25–29,9 kg/m 2 ), överstiger frekvensen av MAU den angivna indikatorn för den genomsnittliga AH-populationen och uppgår till 58,6 %. För överviktiga patienter (BMI över 30 kg/m 2 ) ökar MAU-detekteringsgraden till 62,1 %.

Med tanke på den stora betydelsen av RAAS-aktivering i patogenesen av hypertoni hos patienter med fetma, blir det tydligt varför läkemedel som påverkar RAAS - angiotensin-omvandlande enzymhämmare (ACE-hämmare), angiotensin II-receptorblockerare (ARBs), är de mest populära läkemedlen. för behandling av hypertoni i denna population. På senare år har en ny klass av läkemedel dykt upp - en direkt reninhämmare (RIR) - aliskiren, med en annan effekt på RAAS än ACE-hämmare och ARB. ACE-hämmare blockerar ACE, ARB blockerar AT II-receptorer och PIR verkar på renin för att minska plasmareninaktiviteten. Alla dessa grupper av läkemedel sänker blodtrycket och förhindrar skador på njurar, hjärta och blodkärl.

Med utnämningen av ACE-hämmare och ARB ökar en kompensatorisk återkopplingsmekanism frisättningen av renin från njurarna, ökar plasmaaktiviteten av renin och den onda kaskaden börjar igen. Förknippad med detta är den svårfångade effekten på ACE-hämmare. Aliskiren är den enda selektiva PIR hittills. Aliskiren, genom att binda till reninmolekylens aktiva centrum, förhindrar omvandlingen av angiotensinogen till AT I. Aliskirenmolekylen är stabil, har en icke-peptidstruktur och hög affinitet för humant renin. Aliskiren verkar vid startpunkten för RAAS-aktivering, minskar plasmareninaktiviteten och förhindrar bildandet av AT I från angiotensinogen, den onda kaskaden utlöses inte och återkopplingsmekanismen aktiveras inte. En ökning av plasmareninaktivitet är en bevisad oberoende riskfaktor för kardiovaskulär mortalitet och komplikationer.

Under de senaste 15 åren har flera studier visat att ökad plasmareninaktivitet är associerad med en ökad risk för mortalitet och sjuklighet hos patienter med högt blodtryck, koronar ateroskleros och kronisk hjärtsvikt (CHF).

På grund av denna unika verkningsmekanism har aliskiren redan identifierats i 2008 års ryska riktlinjer för diagnos och behandling av högt blodtryck. Under 2009, i de nya rekommendationerna för diagnos och behandling av högt blodtryck från European Society for arteriell hypertoni det finns ingen indikation på dess användning i en speciell klinisk situation. Men i samma rekommendationer ägnas ett helt kapitel åt aliskiren – som en ny klass av antihypertensiva läkemedel. Den sammanfattar nya data som erhållits under de senaste 2 åren. Det noterades att för det första visade aliskiren effektivitet för att sänka systoliskt blodtryck (SBP) och diastoliskt blodtryck (DBP) hos patienter med hypertoni i monoterapi, och för det andra är detta läkemedel effektivt i kombination med tiaziddiuretika, kalciumantagonister, ACE-hämmare och ARB För det tredje finns det nyligen bevis på förmågan hos aliskiren att skydda målorgan vid subkliniska lesioner när det används i kombination med ARB.

I en studie på hypertoni och diabetespatienter med proteinuri resulterade denna läkemedelskombination i en större minskning av proteinutsöndringen i urin än enbart ARB. I en annan studie bland patienter med hypertoni och vänsterkammarhypertrofi (LV) ledde denna kombination inte till en signifikant större minskning av LV-hypertrofi än med enbart ARB. I en tredje studie på patienter med hjärtsvikt var denna kombination signifikant överlägsen RAAS-blockerare enbart när det gäller att minska plasmakoncentrationerna av hjärnans natriuretiska peptid, en erkänd prediktor för hjärtsvikt. Tillgängliga data motiverar användningen av aliskiren hos patienter med hypertoni, särskilt i kombination med andra läkemedel. Detta bekräftas också av den goda toleransen för aliskiren.

Som regel, med en minskning av kroppsvikten, inträffar en minskning av blodtrycket, och ju större minskningen av kroppsvikten är, desto mer uttalad är graden av minskning av blodtrycket. Det noterades att med en ökning av BMI minskar effektiviteten av antihypertensiv terapi och kräver antingen en ökning av doserna av läkemedlen i den pågående behandlingen eller tillägg av ytterligare läkemedel till behandlingsregimen. Resultaten av studien av Bramlage et al visade att med ökningen av graden av fetma ökar det genomsnittliga antalet läkemedel som ordinerats för att uppnå blodtryckskontroll hos patienter med hypertoni stadigt. Så enligt HYDRA-studien (The Hypertension and Diabetes Risk Screening and Awareness), med normalt BMI, används monoterapi hos 51,1 %, och två, tre eller fler läkemedel tas emot av 48,9 % av patienterna, medan de har fetma (BMI> 40 kg /m 2) 64,9 % av patienterna får redan två, tre eller fler läkemedel.

Dålig blodtryckskontroll vid fetma kan vara associerad med ett komplex av patofysiologiska effekter som påverkar njurfunktion och morfologi. Fetma ökar natriumreabsorptionen i njurtubuli och minskar natriures genom att aktivera RAAS och det sympatiska nervsystemet (SNS). Långvarig fetma orsakar betydande strukturella störningar i njurarna och försämrar funktionen av nefroner, vilket skapar förutsättningar för ytterligare progression av hypertoni. I allmänhet, med en ökning av graden av fetma, ökar andelen användning av sådana grupper av antihypertensiva läkemedel som ACE-hämmare och diuretika signifikant, vilket återigen bekräftar de viktigaste mekanismerna som upprätthåller högt blodtryck hos patienter med fetma: RAAS-hyperaktivering och vätskeretention.

Enligt Prescott et al., när man analyserade effektiviteten av antihypertensiv behandling hos överviktiga patienter (hydroklortiazid (HCTZ), amlodipin/HCTZ 10/25 mg, irbesartan/HCTZ 300/25 mg och aliskiren/HCTZ 300/25 mg), var det visat att med en ökning av BMI minskar den antihypertensiva effekten av behandling baserad på ARB, kalciumantagonister och diuretika. I gruppen patienter med fetma grad 3 (BMI ≥ 40 mg/m2) var den hypotensiva effekten mindre uttalad än i den allmänna patientgruppen med fetma grad 1–2 (BMI 30–39,9 kg/m2).

Tvärtom förlorade kombinationen av aliskiren med HCTZ inte bara sin effektivitet hos de svåraste patienterna, utan ökade också den blodtryckssänkande effekten i större utsträckning i gruppen med högst BMI (> 40 kg/m2) jämfört med grupp patienter med lägre grad av fetma.

Enligt analysen (J. Jordan et al.) av plasmareninaktivitet i 4 grupper av överviktiga patienter, jämfört med basalnivån, ökar plasmareninaktiviteten signifikant i grupperna: HCTZ monoterapi (+66,1%), amlodipin/HCTZ ( +195 ,6%) och irbesartan/HCTZ (+536,6%). Tvärtom, i aliskiren/HCTZ-gruppen minskade plasmareninaktiviteten signifikant jämfört med basalnivån (-45 %), vilket utjämnade en av de viktiga oberoende faktorerna för CV-mortalitet och CV-komplikationer.

Dessa data är lätta att förklara om vi tar hänsyn till verkningsmekanismen för PIR - aliskiren, som har ett antal skillnader från befintliga klasser. Aliskiren verkar genom att binda till det aktiva stället för reninmolekylen och förhindrar därigenom interaktionen av renin med angiotensinogen och bildningen av AT I, en prekursor till AT II, ​​som kan stimulera omogna fettceller att växa och differentiera sig.

Således, genom att förhindra omvandlingen av angiotensinogen, verkar aliskiren patogenetiskt och neutraliserar ytterligare aktivering av unga fettvävnadsadipocyter av AT II. Om vi ​​överväger effekten av ACE-hämmare och ARB på RAAS, så är det anmärkningsvärt att dessa läkemedel genom en återkopplingsmekanism ökar koncentrationen och aktiviteten av renin och prorenin i plasma.

Effektiviteten av aliskiren har bevisats i ett antal jämförande studier med ACE-hämmare. Enligt Uresin et al., när man jämför två regimer av monoterapi med aliskiren 300 mg / dag. och ramipril 10 mg/dag. hos patienter med hypertoni och diabetes gav aliskiren en signifikant större sänkning av blodtrycket. Det genomsnittliga BMI i studien var över 30 kg/m 2 . I en studie där den stora majoriteten av patienterna var överviktiga kunde alltså enbart aliskiren sänka blodtrycket med 19,7 mm Hg. Konst. jämfört med 14,9 mmHg. Konst. på pågående behandling med ramipril (s

Fetma är en viktig riskfaktor för diabetes typ 2. Cirka 80 % av personer med diabetes typ 2 är överviktiga. Hos sådana patienter med högt blodtryck, fetma, diabetes och njurskador är det av särskild vikt att uppnå kontroll av blodtrycksnivåer, läkemedlets metaboliska neutralitet och dess förmåga att ge maximalt nefroskydd.

Således, i studien AVOID (Aliskiren in the eValuation of proteinuria In Diabetes), där ryska kliniska centra, som inkluderade 599 patienter med högt blodtryck av klass I - II, diabetes typ 2 och albuminuri, visade aliskiren förmågan att ge extra nefroskydd när det lades till ARB-terapi. I denna studie sattes antingen aliskiren 300 mg eller placebo till losartan 100 mg för att skydda njurarna. Efter 6 månaders terapi i gruppen kombinerad behandling losartan + aliskiren albuminuri var 20 % mindre än i jämförelsegruppen (losartan + placebo). I gruppen med dubbel RAAS-blockad uppnådde 2 gånger fler patienter (24,7 %) en 50 % minskning av albuminuri jämfört med kontrollgruppen (12,5 %) (p = 0,0002). Vid monoterapi hos patienter med hypertoni och diabetes minskade aliskiren nivån av albuminutsöndring i urinen med 48 % av baslinjen, enligt F. Persson et al. .

Dessutom i tre studier som ingår i det stora forskningsprogrammet ASPIRE HIGHER (”Aspiration up”) för att utvärdera aliskirens potential för att skydda målorgan i olika situationer med mycket hög risk att utveckla potentiellt dödliga komplikationer (LV hypertrofi, typ 2-diabetes, CHF), dess ytterligare kardioprotektiva och nefroprotektiva egenskaper har visats. I AVOID-studien gav tillägget av aliskiren till losartan en signifikant ytterligare minskning av urinalbumin/kreatininförhållandet jämfört med placebo hos patienter med hypertoni och diabetisk nefropati.

ALOFT-studien (The Aliskiren Observation Of Heart Failure Treatment Study) visade att tillägget av läkemedlet till standardterapi hos patienter med hypertoni och CHF ledde till en signifikant större minskning av nivån av hjärnans natriuretiska peptid i blodplasma (en markör för svårighetsgraden av CHF).

ALLAY-studien (Aliskiren in Left Ventricular Hypertrophy) visade förmågan hos aliskiren att minska LV-hypertrofi hos hypertonipatienter jämförbar med losartans. I ett informationsbrev - en vädjan till regionerna i arbetsgruppen av experter från det ryska medicinska sällskapet för arteriell hypertension, ledd av professor I.E. Chazovoi uppger att de potentiellt föredragna kliniska situationerna för aliskiren är:

• högt blodtryck och bukfetma;
• AH och DM typ 2;
• AG och MS;
• AH II–III grad som en del av kombinationsterapi;
• AG och CHF;
• AH och MAU/proteinuri;
• resistent hypertoni.

På avdelningen för systemisk hypertoni vid Institutet för klinisk kardiologi uppkallad efter A.L. Myasnikov genomförde en studie om effektiviteten av PIR aliskiren hos patienter med MS, vars syfte var att bedöma effekten av aliskiren på blodtrycksnivån, indikatorer på kolhydrat- och lipidmetabolism, mikroalbuminuri och stelhet i kärlväggen.

Material och metoder

Studien involverade 33 patienter med MS. Alla patienter som ingick i studien hade tecken på bukfetma och ett BMI över 25 kg/m². Patienternas ålder varierade från 27 till 59 år, i genomsnitt 41,2 ± 0,9 år. Efter kön var patienterna fördelade i förhållandet 16 män och 17 kvinnor. Alla patienter hade AH I-II grad, varaktigheten av AH varierade från 6 månader till 15 år, i genomsnitt 4,8 ± 3,2 år.

Ytterligare kriterier: arteriell hypertoni (BP ≥ 130/85 mmHg), förhöjda triglycerider (≥ 1,7 mmol/l), sänkt HDL-C (3,0 mmol/l, fastande hyperglykemi, nedsatt glukostolerans Förekomst av central fetma hos en patient och två av de ytterligare kriterierna är grunden för att diagnostisera det metabola syndromet hos honom.

Uteslutningskriterierna var stränga hjärt-kärlsjukdomar inklusive arteriell hypertoni av III-graden, akut hjärtinfarkt, angina pectoris III-IV FC, instabil angina pectoris, hjärtsvikt, akut cerebrovaskulär olycka, kliniskt signifikanta EKG-förändringar som kräver omedelbar terapi; sekundär hypertoni: renovaskulär, endokrin; kronisk njursvikt; allvarliga brott mot leverfunktionen (överstiger nivån av transaminaser med 2 gånger eller mer än normalt); graviditet och amning.

Alla patienter som ingick i studien ordinerades aliskiren i en dos på 150–300 mg/dag. Innan studien började tog 70 % av patienterna redan blodtryckssänkande behandling, men uppnådde inte målnivån för blodtrycket. Patienter som redan tog ACE-hämmare, ARB eller andra klasser av blodtryckssänkande läkemedel som monoterapi i genomsnittliga terapeutiska doser, men som trots det inte uppnådde målnivån för blodtryck, ändrades tidigare behandling till aliskiren med en startdos på 150 mg. Om doserna av dessa grupper av läkemedel var maximala, så var startdosen av aliskiren
300 mg / dag, om nödvändigt, för att uppnå målvärdena för blodtryck, tillsattes hypotiazid i en dos på 12,5 mg till aliskirenbehandling.

Före och efter terapin användes följande forskningsmetoder: antropometrisk - midjeomkrets (en indikator på bukfetma) bestämdes med hjälp av en centimetertejp applicerad cirkulärt under kanten av kustbågen. BMI beräknades med hjälp av Quetelet-formeln: BMI = kroppsvikt (kg) / längd (m) i kvadrat. Indikatorer - kolesterol, triglycerider - bestämdes i prover venöst blod tas på fastande mage, det vill säga inte tidigare än 12 timmar efter den sista måltiden, med en enzymatisk kolorimetrisk metod med DIASYS-kit (Tyskland) på en EXPRESS PLUS biokemisk autoanalysator (CHIRON/Diagnostics, Storbritannien). Plasmaglukos bestämdes med glukosoxidasmetoden med användning av Glucose GOD-PAP-kitet (Roche) på en EXPREES PLUS-autoanalysator (CHIRON/Diagnostics, Storbritannien). Resultaten uttrycktes i mmol/l. Det orala glukostoleranstestet (OGTT) påbörjades senast kl. 10.00. Efter att ha tagit ett venöst blodprov för att bestämma den fastande glukosnivån, fick patienten i sig 75 g uttorkad glukos utspädd i 200 ml vatten, varefter, 2 timmar senare, nästa blodprov togs för att bestämma den postprandiala glukosnivån. Mikroalbuminuri bestämdes genom immunoturbidimetrisk analys. Koncentrationen av albumin i urinen var mindre än 20 mg/l i nattportionen av urin som norm. Registrering av EKG i 12 avledningar utfördes enligt standardmetoden.

Tillståndet för kärlväggen utvärderades med brachio-ankelmetoden för volumetrisk sfygmografi med användning av VaSera-1000-enheten (Fucuda Denshi, Japan) enligt följande indikatorer:

• R/L-PWV - pulsvågshastighet (PWV) i artärerna av övervägande elastisk typ till höger och vänster;
• CAVI1/L-CAVI1 - cardio-ankel vaskulärt index till höger och vänster. Detta är en ny indikator som återspeglar den verkliga styvheten hos kärlväggen. Det eliminerar effekten av blodtryck på artärstelhet. CAVI beräknas genom att registrera pulsvågor vid två punkter och mäta systoliskt och diastoliskt blodtryck (Ps, Pd): CAVI = 1/k 2 (ln x Ps/Pd) PWV" 2 ;
• R-АI - tillväxtindex (augmentation), som kännetecknar storleken på den reflekterade vågen. Det beräknades med formeln: R-AI = P1/P2, där P1 är trycket vid toppen av stötvågen och P2 är trycket vid toppen av den reflekterade vågen.
• Resultaten bearbetades med hjälp av programvaran Statistica 6.0 (StatSoft Inc., USA). Under normalfördelning användes det parametriska Students t-testet för analys. Resultaten presenteras som M ± SD. För varje tecken (bland de som ingår i analysen) gjordes en parvis jämförelse av de givna patientgrupperna (förverkliganden), med identifiering av signifikanta skillnader mellan dem.

resultat

Som ett resultat av behandling med aliskiren minskade nästan alla initialt förhöjda indikatorer på den dagliga BP-profilen signifikant. Målnivåer för BP (både SBP och DBP) uppnåddes hos 80 % av patienterna. I genomsnitt, under dagen, minskade SBP från 137,38 ± 2,3 till 126,57 ± 1,9 mm Hg. Konst. (p ≤ 0,01), DBP från 84,90 ± 1,99 till 78,14 ± 1,25 mm Hg. Konst. (p < 0,05) (Fig. 1).

Under behandling med aliskiren var det en signifikant minskning av tidsindex (TI) för SBP från 53,07 ± 5,91 till 21,28 ± 4,71 % (p ≤ 0,001) och TI DBP från 47,70 ± 6,54 till 20,04 % ± 0,54 % (p 0,54) , vilket indikerar en hög antihypertensiv effekt av läkemedlet.

Hos patienter som tog aliskiren minskade kroppsvikten efter 6 månader från i genomsnitt 95,18 ± 4,84 till 93,03 ± 4,61 kg, men dessa förändringar var inte signifikanta. BMI och WC förändrades inte nämnvärt.

Som ett resultat av aliskirenterapi förändrades inte fasteglukosnivån, men det fanns en signifikant minskning av postprandial glukosnivå från 7,22 ± 0,36 till 6,20 ± 0,22 mmol/l (p ≤ 0,05) (Fig. 2). Indikatorer för lipidmetabolism förändrades inte signifikant. I allmänhet var det ingen signifikant minskning av mikroalbuminuri i gruppen, men vid närmare analys, i gruppen patienter med en initialt hög nivå av mikroalbuminuri, en signifikant minskning av nivån av urin mikroalbumin från 70,2 ± 21,7 till 41,3 ± 13,6 mg/dag noterades 1 (p ≤ 0,05) (Fig. 3).

Ett annat syfte med vår studie var att utvärdera effekten av aliskirenterapi på tillståndet huvudfartyg. Volumetrisk sfygmografi visade en minskning av arteriell stelhet. SPV, som ursprungligen var högre normala värden, minskade signifikant från 14,21 ± 0,45 till 12,98 ± 0,23 m/s (p ≤ 0,05) (fig. 4), dvs. nått normen.

CAVI-indexen tenderade att minska, men ingen tillförlitlig dynamik för dessa indikatorer erhölls. Förutom PWV och CAVI bedömdes R-AI-indexet, vilket ger en uppfattning om systemisk artärelasticitet, geometri och ton hos artärträdet. Vi registrerade en signifikant minskning av denna parameter från 1,13 ± 0,04 till 1,01 ± 0,01 (p ≤ 0,05), vilket indikerar en förbättring av de strukturella och funktionella egenskaperna hos kärlväggen.

Mot bakgrund av utnämningen av aliskiren fanns det ingen signifikant dynamik av kreatinin, ASAT och ALAT. bieffekter mot bakgrund av dess administrering inte observerades, noterade den stora majoriteten av patienter läkemedlets goda tolerabilitet och frånvaron av biverkningar under administreringen.

Slutsatser

• Behandling med Aliskiren åtföljdes av en god antihypertensiv effekt med en minskning av både systoliskt och diastoliskt blodtryck till målvärden hos 80 % av patienterna med hypertoni och MS. Behandling med aliskiren hos patienter med AH och MS åtföljdes av en förbättring av kolhydratmetabolismen: det fanns en signifikant minskning av postprandiala glukosnivåer.
• Behandling med aliskiren hade ingen effekt på lipidmetabolismen hos patienter med AH och MS.
• Hos patienter med MS och AH, såväl som en initialt hög nivå av mikroalbuminuri, noterades en signifikant minskning av urinmikroalbumin som ett resultat av aliskirenbehandling.
• Under behandling med aliskiren registrerades en minskning av styvheten i huvudartärerna och en förbättring av kärlväggens strukturella och funktionella egenskaper, en signifikant minskning av pulsvågshastigheten och R-AI-förstärkningsindex noterades.
• Behandling med aliskiren åtföljdes av en god tolerabilitetsprofil och avsaknad av biverkningar under användningen.

Direkt hämning av renin med aliskiren hos patienter med MS och AH visade således hög antihypertensiv effekt med god tolerabilitet och säkerhetsprofil. Terapi med aliskiren åtföljs av en signifikant förbättring av huvudparametrarna för den dagliga blodtrycksprofilen, en minskning av postprandiala glukosnivåer och en minskning av den initiala avancerad nivå mikroalbumin i urinen, samt en minskning av styvheten i huvudartärerna redan under de första 6 månaderna av behandlingen.

03.07.2012

386 visningar

Med arteriell hypertoni (hypertoni) ökar mängden Renin-enzym i blodet. Detta leder till en ihållande och långvarig ökning av mängden Angiotensin 2-protein i kroppens blod och vävnader. Angiotensin 2 har en vasokonstriktiv effekt, främjar natrium- och vattenretention i kroppen, vilket leder till ett ökat blodtryck. Hög nivå angiotensin 2 i blodet och vävnaderna under lång tid orsakar en ihållande ökning av blodtrycket, det vill säga arteriell hypertoni. Reninhämmare - medicinsk substans, som går i kombination med Renin, som ett resultat av vilket Renin neutraliseras, förlorar enzymatisk aktivitet. Detta leder sammankopplat till en minskning av nivån av angiotensin 2 i blodet och vävnaderna - till en minskning av blodtrycket.

AT2 har en vasokonstriktiv effekt, främjar kvarhållandet av natrium och vatten i kroppen. Detta leder till en ökning och en ökning av volymen av cirkulerande blod. Sekundärt finns det en ökning av styrkan av hjärtsammandragningar. Allt detta totalt orsakar en ökning av (BP) både systoliskt (övre) och diastoliskt (nedre). Ju högre nivå av Renin i blodet, desto högre nivå av AT2 i blodet, desto högre blodtryck.

Sekvensen av enzymatiska transformationer: Renin + Angiotensinogen = Angiotensin 1 + ACE = Angiotensin 2, kallas Renin-angiotensinsystemet (RAS) eller Renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS). Med aktivering (ökad aktivitet) av RAS menas en ökning av blodnivån av Renin, AT2.

En hög nivå av renin i blodet leder till en ökning av nivån av AT2 i blodet och vävnaderna. En hög nivå av AT2 i blod och vävnader under lång tid orsakar en ihållande ökning av blodtrycket, det vill säga -.

En minskning av nivån av Renin i blodet leder till en minskning av nivån av AT2 i blodet och vävnaderna - till en minskning av blodtrycket.

Reninhämmare- en medicinsk substans som ingår i kombination med Renin, som ett resultat av vilket Renin neutraliseras, förlorar sin enzymatiska aktivitet och den enzymatiska aktiviteten av Renin i blodet minskar. Renin bundet till en reninhämmare förlorar sin förmåga att klyva angiotensinogen till AT1. Samtidigt finns det en sammankopplad minskning av nivån av AT2 i blodet och vävnaderna - en minskning av blodtrycket, en minskning av aktiviteten hos RAS, en förbättring av blodflödet, blodtillförseln till organ och vävnader i kropp.

Aliskirenär för närvarande den första och enda reninhämmaren med vilken alla stadier av kliniska prövningar har utförts och som har rekommenderats för behandling av arteriell hypertoni sedan 2007.

medicinsk substans Aliskiren produceras av läkemedelsindustrin under handelsnamn:

1. Rasilez i form av ett enkelt läkemedel som bara innehåller en läkemedelssubstans - Aliskiren;
2. Ko Rasilez i form av ett kombinerat (komplext) läkemedel som innehåller två läkemedel: reninhämmaren Aliskiren och det urindrivande läkemedlet Hydroklortiazid (saluretikum, tiaziddiuretikum).

Du kan lämna din feedback och kommentarer om användningen av reninhämmaren Aliskiren för behandling av arteriell hypertoni nedan.

Direkt reninhämmare (aliskiren)

Stimulerar utsöndringen av renin från njurarna, vilket minskar volymen av cirkulerande blod och perfusion av njuren. Renin omvandlar i sin tur angiotensinogen till angiotensin I, en föregångare till angiotensin II, och det senare utlöser en kaskad av reaktioner som leder till en ökning av blodtrycket. Således kan suppression av reninsekretion minska produktionen av angiotensin II. När du tar tiaziddiuretika, ACE-hämmare och ARB ökar plasmareninaktiviteten. Därför kan suppression av reninaktivitet vara en potentiellt effektiv strategi för att undertrycka hela renin-angiotensinsystemet. Aliskiren är det första läkemedlet i en ny klass - en direkt reninhämmare, för vilken hypotensiv aktivitet har bevisats. Den förbättrade biotillgängligheten av den orala formuleringen av aliskiren jämfört med tidigare erbjudna läkemedel av detta slag och den långa halveringstiden gör att detta läkemedel kan tas en gång om dagen.

Aliskiren sänker effektivt blodtrycket både vid monoterapi och i kombination med tiaziddiuretika (hydroklortiazid), ACE-hämmare (ramipril, lisinopril). ARB (valsartan) eller CCB (amlodipin). När aliskiren tas tillsammans med dessa blodtryckssänkande medel ökar inte plasmareninaktiviteten utan förblir på eller till och med under basalnivån. Alixiren har placeboliknande säkerhet och tolerabilitet och interagerar inte med ett brett spektrum andra läkemedel än furosemid. Det finns för närvarande begränsade data om långtidseffekt och tolerabilitet av aliskiren hos diabetespatienter med hypertoni. Som ett resultat har den exakta rollen för detta läkemedel vid behandling av hypertoni hos diabetespatienter inte fastställts helt.

ALISKIREN (Rasilez läkemedel) - tabletter 150 mg och 300 mg, initial dos 150 mg / 1 gång per dag, med otillräcklig kontroll av blodtrycket efter 2 veckor, dosen kan ökas till 300 mg / 1 gång per dag

Handlingsmekanism. Antihypertensiva medel, selektiv renininhibitor av icke-peptidstruktur. När aliskiren används som monoterapi och i kombination med andra antihypertensiva medel neutraliseras undertryckandet av negativ feedback, vilket resulterar i en minskning av plasmareninaktiviteten (hos patienter med arteriell hypertoni med i genomsnitt 50-80%), såväl som nivåer av antitensin I och II. Efter den första dosen finns det ingen hypotensiv reaktion (effekten av den första dosen) och en reflexhöjning av hjärtfrekvensen som svar på vasodilatation.

Farmakokinetik. Efter oral administrering är tiden för att nå maximal plasmakoncentration av aliskiren 1-3 timmar, den absoluta biotillgängligheten är 2,6%. Samtidigt födointag har ingen signifikant effekt på läkemedlets farmakodynamik. Därför kan aliskiren tas med eller utan mat. Aliskiren är måttligt bundet till plasmaproteiner (47-51%), oavsett koncentration. Eliminationshalveringstiden för aliskiren är 40 timmar (varierar från 34 till 41 timmar). Det utsöndras huvudsakligen oförändrat via tarmarna (91%). Cirka 1,4 % av den intagna dosen metaboliseras med deltagande av CYP3A4-isoenzymet. Efter oral administrering utsöndras cirka 0,6 % av aliskiren via njurarna. När aliskiren används till patienter över 65 år krävs ingen dosjustering av läkemedlet. Farmakokinetiken för aliskiren förändras inte signifikant hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-poäng 5-9).

farmakologisk interaktion. Sannolikheten för interaktioner av aliskiren med andra mediciner När aliskiren används tillsammans med något av följande läkemedel kan dess C max eller AUC ändras: valsartan (minska med 28 %), metformin (minska med 28 %), amlodipin (ökning med 29 %), cimetidin (ökning med 19 % ) . Eftersom det i experimentella studier visade sig att P-glykoprotein (en membranbärare av molekyler) spelar en viktig roll i regleringen av absorption och distribution av aliskiren, är det möjligt att ändra farmakokinetiken för det senare när det används samtidigt med substanser som hämmar P -glykoprotein (beroende på graden av hämning). Det fanns ingen signifikant interaktion mellan aliskiren och svagt eller måttligt aktiva hämmare av P-glykoprotein, såsom atenolol, digoxin, amlodipin och cimetidin. Vid samtidig användning med en aktiv hämmare av P-glykoprotein atorvastatin (vid en dos av 80 mg / dag) i ett jämviktstillstånd, noteras en ökning av AUC och C max för aliskiren (dos på 300 mg / dag) med 50%. Med samtidig administrering av en aktiv hämmare av P-glykoprotein ketokonazol (200 mg) och aliskiren (300 mg), observeras en ökning av Cmax för den senare med 80 %. I experimentella studier ledde samtidig administrering av aliskiren med ketokonazol till en ökning av absorptionen av det senare från mag-tarmkanalen och en minskning av dess utsöndring med gallan. Förändringar i plasmakoncentrationen av aliskiren i plasma när det används samtidigt med ketokonazol eller atorvastatin förväntas i koncentrationsintervallet som bestäms genom att öka dosen av aliskiren med 2 gånger. I kontrollerade kliniska prövningar, säkerheten för aliskiren vid en dos på 600 mg och en ökning av den maximala rekommenderade terapeutisk dos 2 gånger. Vid användning av aliskiren tillsammans med ketokonazol eller atorvastatin krävs ingen dosjustering av aliskiren. När de användes tillsammans med en så högaktiv P-glykoproteinhämmare som cyklosporin (200 och 600 mg), visade friska individer en ökning av C max och AUC för aliskiren (75 mg) med 2,5 respektive 5 gånger (det rekommenderas inte att använda aliskiren samtidigt med ciklosporin). Vid samtidig användning av aliskiren och furosemid sker en minskning av AUC och Cmax för furosemid med 28 % respektive 49 %. För att förhindra eventuell vätskeretention vid förskrivning av aliskiren tillsammans med furosemid i början och under behandlingen, är det nödvändigt att justera dosen av furosemid beroende på den kliniska effekten. Försiktighet bör iakttas när aliskiren används samtidigt med kaliumsalter, kaliumsparande diuretika, kaliuminnehållande bordssaltsubstitut eller andra läkemedel som kan öka koncentrationen av kalium i blodet.

Sidoeffekt. Från sidan matsmältningssystemet: ofta - diarré. Dermatologiska reaktioner: ibland - hudutslag Från sidan laboratorieindikatorer: sällan - en lätt minskning av koncentrationen av hemoglobin och hematokrit (i genomsnitt med 0,05 mmol/l respektive 0,16 %), vilket inte krävde att behandlingen avbröts, en lätt ökning av koncentrationen av kalium i blodserumet (0,9 % jämfört med 0,6 % vid placebo). allergiska reaktioner: i vissa fall - angioödem.

Kontraindikationer och restriktioner. Kontraindikationer: barn och ungdomar under 18 år, graviditet, amning ( amning), överkänslighet till aliskiren. Användning under graviditet och amning (amning) är kontraindicerat.

Effekten och säkerheten för aliskiren har inte fastställts hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (mer än 9 poäng på Child-Pugh-skalan).

Effekten och säkerheten för aliskiren har inte fastställts: hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (serumkreatinin >150 µmol/l för kvinnor och >177 µmol/l för män och/eller glomerulär filtrationshastighet mindre än 30 ml/min). med nefrotiskt syndrom, renovaskulär hypertoni och under en vanlig hemodialysprocedur.

Med försiktighet bör alisikiren användas till patienter med unilateral eller bilateral njurartärstenos eller stenos i artären i en enstaka njure, diabetes mellitus, reducerad BCC, hyponatremi, hyperkalemi eller patienter efter njurtransplantation.

Effekten och säkerheten för aliskiren har inte fastställts: hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (serumkreatinin >150 µmol/l för kvinnor och >177 µmol/l för män och/eller glomerulär filtrationshastighet mindre än 30 ml/min). med nefrotiskt syndrom, renovaskulär hypertoni och under en vanlig hemodialysprocedur, såväl som hos patienter med allvarlig leverdysfunktion (mer än 9 poäng på Child-Pugh-skalan), hos patienter med unilateral eller bilateral stenos i njurartärerna eller stenos i njurartärerna. artär i en enda njure.

Hos diabetespatienter som behandlas med aliskiren i kombination med ACE-hämmare det fanns en ökning av frekvensen av hyperkalemi (5,5%). När du använder aliskiren och andra läkemedel som påverkar RAAS hos patienter med diabetes, är det nödvändigt att regelbundet övervaka elektrolytsammansättningen av blodplasman och njurfunktionen.

Mot bakgrund av aliskirenterapi är en ökning av koncentrationen av kalium, kreatinin och blodkarbamidkväve möjlig, vilket är karakteristiskt för läkemedel som påverkar RAAS. I början av behandling med aliskiren hos patienter med reducerad BCC och/eller hyponatremi (inklusive mot bakgrund av höga doser av diuretika) är symtomatisk arteriell hypotoni möjlig. Före användning bör korrigering av överträdelser utföras vatten-saltbalans. Hos patienter med reducerad BCC och/eller hyponatremi bör behandlingen utföras under noggrann medicinsk övervakning.