Доза и дозировка. Терапевтическая доза

6.Терминология в клинической фармакологии и фармакотерапии. Понятия: фармакологическое средство, лекарственное средство, лекарственный препарат, лекарственная форма, действующее вещество.

фармакологическое средство вещество или смесь веществ с установленной фармакологической активностью и токсичностью, являющееся объектом клинического испытания. Лека́рственные сре́дства - вещества или смеси веществ, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболеваний, предотвращения беременности, полученные из крови, плазмы крови, а также органов, тканей человека или животных, растений, минералов методом синтеза или с применением биотехнологий Лекарственный препара - дозированное лекарственное средство в определенной лекарственной форме. Лекарственная форма - придаваемое лекарственному средству или лекарственному растительному сырью удобное для применения состояние, при котором достигается необходимый лечебный эффект.];Различают дозированные и недозированные лекарственные формы .Дозированные: Капсулы, ТаблеткиНедозированные: Гель, Мазь, Сироп, Экстракт, Эликсир, Эмульсия, Лекарственный карандаш, ОтварПластырь может быть как дозированной, так и не дозированной лекарственной формойЛекарственные формы также делят на: Твердые: Таблетки, Порошки, Капсулы, Лекарственный карандашМягкие: Мази, Кремы, Гели, ТТС, СуппозиторииЖидкие: Растворы, Настойки, Суспензии, Эмульсии, Капли, СиропыГазообразные: Аэрозоли АКТИВНОЕ (ДЕЙСТВУЮЩЕЕ) ВЕЩЕСТВОКаждое лекарство в своем составе содержит химическую формулу или уникальную биологическую субстанцию, которая оказывает лечебное действие на организм. Активных (действующих) веществ в составе одного лекарственного препарата может быть несколько, в этом случае – это комбинированный лекарственный препарат.

7.Понятия: терапевтическая доза, минимальная терапевтическая доза, токсическая доза, летальная доза.

Действие ЛС в очень большой степени определяется их дозой. Дозой называют количество лекарственного вещества, предназначенное на один прием (обычно обозначается как разовая доза). От дозы лекарственного средства зависит не только эффективность лечения, но и безопасность больного.

Обозначают дозу в граммах или в долях грамма. Для более точной дозировке препаратов рассчитывают их количество на 1 кг массы тела (или на 1 кв. м площади тела), например, 1мг/кг; 1 мкг/кг и т. д.

Врачу необходимо быть ориентированным не только в дозе, рассчитанной на однократный прием (pro dosi), но и в суточной дозе (pro die).

Минимальные дозы, в которых лекарственные средства вызывают начальный биологический (терапевтический) эффект, называются пороговыми, или минимально действующими (терапевтическими) дозами.

В практической медицине чаще всего используют средние терапевтические дозы , в которых лекарственные средства оказывают необходимое оптимальное фармакотерапевтическое действие. Если при их назначении больному эффект недостаточно выражен, дозу повышают до высшей терапевтической дозы.

Высшие терапевтические дозы могут быть разовыми и суточными .

Высшая разовая доза - это максимальное количество лекарственного препарата, которое без вреда для больного может быть введено однократно. Этими дозами пользуются редко, в крайних случаях (в ургентной, неотложной ситуации).

Средние терапевтические дозы составляют обычно 1/3-1/2 от высшей разовой дозы.

В некоторых случаях, например, при использовании химиотерапевтических средств, указывается доза препарата на курс лечения (курсовая доза ). Если возникает необходимость быстро создать высокую концентрацию лекарственного средства в организме (сепсис, сердечно-сосудистая недостаточность), то пользуются первой дозой, так называемой ударной дозой, которая превышает все последующие.

Различают также токсические (оказывающие опасные эффекты) и смертельные дозы .

Под широтой терапевтического действия понимают расстояние, диапазон от минимально терапевтической до минимальнотоксической дозы. Естественно, что чем больше эта дистанция, тем более безопасен данный препарат.

8.Понятия: кажущийся объем распределения, время полувыведения, равновесная концентрация, клиренс. Процессы, происходящие с лекарственными препаратами в организме, могут быть описаны с помощью ряда параметров.

Константы скорости элиминации (Кel), абсорбции (Ка) и экскреции (Кex) характеризуют соответственно скорость исчезновения препарата из организма путем биотрансформации и выведения, скорость поступления его из места введения в кровь и скорость выведения с мочой, калом, слюной и др.

Период полувыведения (Т1/2) - время, необходимое для уменьшения вдвое концентрации препарата в крови, зависит от константы скорости элиминации (Т1/2= 0,693/Кel). Период полуабсорбции (Т1/2,a) - время, необходимое для всасывания половины дозы препарата из места введения в кровь, пропорционален константе скорости абсорбции (Т1/2,a=0,693/Ка).

Распределение препарата в организме характеризуют период полураспределения, кажущаяся начальная и стационарная (равновесная) концентрации, объем распределения. Период полураспределения (Т1/2,a) - время, необходимое для достижения концентрации препарата в крови, равной 50% от равновесной, т.е. при наличии равновесия между кровью и тканями. Кажущаяся начальная концентрация (С0) - концентрация препарата, которая была бы достигнута в плазме крови при внутривенном его введении и мгновенном распределении по органам и тканям. Равновесная концентрация (Сss) - концентрация препарата, которая установится в плазме (сыворотке) крови при поступлении препарата в организм с постоянной скоростью. При прерывистом введении (приеме) препарата через одинаковые промежутки времени в одинаковых дозах выделяют максимальную (Сssmax) и минимальную (Сssmin) равновесные концентрации. Объем распределения препарата (Vd) характеризует степень его захвата тканями из плазмы (сыворотки) крови. Vd (Vd= D/C0) - условный объем жидкости, в котором нужно растворить всю попавшую в организм дозу препарата (D), чтобы получилась концентрация, равная кажущейся начальной концентрации в сыворотке крови (С0).

Общий клиренс препарата (Clt) характеризует скорость “очищения” организма от лекарственного препарата. Выделяют почечный (Clr) и внепочечный (Cler) клиренсы, которые отражают выведение лекарственного вещества соответственно с мочой и другими путями (прежде всего с желчью). Общий клиренс является суммой почечного и внепочечного клиренса.

Действие ЛС в большой степени определяется его дозой. В зависимости от неё (концентрации) изменяется скорость развития эффекта, его выраженность, продолжительность и характер.

Виды доз лекарственных веществ

Известно, что действие лекарственного препарата на организм зависит от его химической структуры, физико-химических свойств и дозы. Последние по своим характеристикам, назначению и эффекту могут различаться.

Наименьшую дозу ЛС, после приёма которой возникает минимальный терапевтический эффект, называют пороговой или минимальной терапевтической дозой. В медицинской практике для лечения больных используют так называемую среднюю терапевтическую (лечебную) дозу, после приёма которой у большинства больных наблюдают устойчивый терапевтический эффект.

В ряде случаев эта доза оказывает недостаточный лечебный эффект и приходится прибегать к более высоким дозам, что небезопасно для организма. Именно поэтому для большинства ЛС установлены предельно допустимые дозы на один приём и приём в течение суток - высшая разовая доза (ВРД) и высшая суточная доза (ВСД).

ВРД лекарственного вещества - предельно допустимая доза, разрешённая для одного приёма. После её применения наблюдают наибольший лечебный эффект.

ВСД - предельно допустимая доза лекарственного вещества, разрешённая для приёма в течение суток.

Обычно ВРД и ВСД устанавливают для препаратов списка «А» (ядовитые и наркотические вещества) и «Б» (сильнодействующие вещества).

Диапазон доз ЛС от минимальной терапевтической до высшей разовой называют широтой терапевтического действия вещества. Чем она больше, тем менее токсичен препарат, и наоборот.

Кроме вышеперечисленных, известны другие дозы ЛС.

Токсическая доза - доза лекарственного вещества, вызывающая отравление без смертельного исхода.

Смертельная (летальная) доза - доза лекарственного вещества, приём которой приводит к смерти.

Курсовая доза - доза лекарственного вещества, предназначенная для проведения курса лечения.

В клинической практике чаще всего применяют следующие виды доз:

однократная (разовая) доза - количество лекарственного вещества на один приём;

суточная доза - доза, с помощью которой удаётся поддерживать терапевтическую концентрацию ЛС в плазме крови в течение суток;

пробная доза - доза ЛС, с которой начинают лечение, учитывая, что в ряде случаев на приём некоторых препаратов развиваются непредвиденные реакции фармакодинамического (например, эффект первой дозы при применении празозина - резкое снижение артериального давления в положении стоя) или аллергического типов;

насыщающая доза - доза, с помощью которой удаётся создать в тканях необходимую концентрацию ЛС (например, при лечении амиодароном, сердечными гликозидами);

ударная доза - доза, позволяющая создать оптимальную тканевую (плазменную) концентрацию препарата, необходимую для его конкуренции с определённым эндогенным субстратом (например, ударная доза сульфаниламидов, необходимая для конкуренции с парааминобензойной кислотой за место в структуре молекулы фолиевой кислоты на этапе синтеза последней).

Дозовый режим - величина дозы (однократной или суточной) и частота введения ЛС в течение суток. Дозовый режим зависит от многих факторов, но наиболее важным из них считают период

полувыведения. Рациональный план ФТ предусматривает введение начальной терапевтической дозы с последующим приме- нением такой же дозы в интервалы, соответствующие периоду полувыведения ЛС. Для препаратов с очень коротким (бензилпенициллин - 30 мин) или длинным (дигитоксин - 9 дней) периодом полувыведения эти режимы не подходят, так как слишком частые введения обременительны, а редкие - вызывают значительные колебания плазменной концентрации препарата. Это снижает фармакологический эффект и повышает токсичность ЛС. В таких случаях прибегают к другим дозовым режимам. Если период полувыведения короткий, начальную дозу увеличивают так, чтобы она оставалась эффективной до окончания дозового интервала. Такой режим наиболее рационален при применении бензилпенициллина, так как его высокие начальные концентрации малотоксичны и только 0,3% дозы препарата остаётся в организме к концу обычного 4-часового дозового интервала. Препараты с низким терапевтическим индексом (отношение терапевтической дозы к токсической) и коротким периодом полувыведения (например, норэпинефрин) обычно назначают внутривенно капельно.

На дозовый режим заметно влияет функциональное состояние органов элиминации (печень, почки) и кровообращения. Изучение ФК антибиотиков у больных с почечной недостаточностью показало, что элиминация хлорамфеникола и эритромицина почти не изменяется, а гентамицин и стрептомицин выводятся значительно медленнее, поэтому частоту их введения необходимо снижать. При заболеваниях печени метаболизм ЛС замедляется, и препараты вводят реже.

Принципы дозирования лекарственных веществ в зависимости от возраста и массы тела

Действие лекарственных веществ на организм зависит от возраста. Известно, что дети и лица старше 60 лет более чувствительны к действию ЛС. Именно поэтому при определении доз ЛС обя- зательно принимают во внимание возраст больных. ВРД и ВСД ядовитых и сильнодействующих веществ для пациентов разных возрастных групп приведены в соответствующих таблицах Государственной фармакопеи. Для остальных ЛС дозы (в зависимости от возраста) рассчитывают исходя из дозы для взрослого (старше 25 лет), которую принимают за единицу (табл. 3).

Для лиц старше 60 лет дозу лекарственного вещества (кроме антибиотиков, витаминов и сульфаниламидов) уменьшают до 2 / 3 или 1 / 2 дозы взрослого.

Особенности дозирования лекарственных средств у новорождённых

Несовершенство рецепторного аппарата новорождённых, выражающееся в его различной функциональной активности, приводит к большим индивидуальным колебаниям ответной реакции организма ребёнка на введение стандартных доз ЛС. Так, например, непрогнозируемые реакции на лекарственные препараты у новорождённых регистрируют в 3-5 раз чаще, чем у взрослых.

Таким образом, незавершённость развития организма ново- рождённых приводит к тому, что риск возникновения у них побоч- ных эффектов на приём ЛС существенно выше, чем у взрослых.

В настоящее время выделяют следующие механизмы, ответственные за формирование побочных эффектов ФТ у новорождённых.

Токсические эффекты ЛС, обусловленные незрелостью ферментных систем, которые обеспечивают детоксикацию организма (например, токсический эффект витамина К, связанный с низкой активностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах).

Токсические эффекты, связанные с особенностями взаимодействия ЛС с белками плазмы крови новорождённых (например, производные нитрофурана вытесняют билирубин из связи с белками, что приводит к повышению концентрации последнего в плазме крови и развитию желтухи).

Токсические эффекты ЛС, обусловленные несовершенством выделительной функции почек у новорождённых.

Токсические эффекты ЛС, вызванные генетически обусловленными дефектами ферментных систем у новорождённых.

Токсические эффекты ЛС, вызванные извращённой реакцией организма новорождённого на препарат. Частота их возникновения у пациентов этой возрастной группы достигает 24,5%, у взрослых колеблется в пределах 6-17%.

Ввиду существенных различий в ФД ЛС у детей (особенно первого года жизни) и взрослых, простое пропорциональное возрасту уменьшение дозы при расчёте безопасной и эффективной дозы ЛС для ребёнка недопустимо, так как может привести к непредсказуемым последствиям (табл. 4).

Этот метод вызывает определённые возражения, так как у многих детей (особенно младшей возрастной группы) объём жидкости в организме нестабилен и может способствовать уменьшению или увеличению массы тела. Именно поэтому доза ЛС, рассчитанная только на основании массы тела ребёнка, может оказаться как неэффективной, так и токсической.

Отечественными учёными разработано несколько схем расчёта доз ЛС для ребёнка с учётом массы его тела, возраста, функционального состояния и др.

Например, необходимо рассчитать разовую дозу ацетилсалициловой кислоты для ребёнка в возрасте 8 лет с массой тела 22 кг, т.е. ребёнка с гипотрофией. Средняя разовая доза ацетилсалициловой кислоты составляет 0,5 г. Необходимо рассчитать количество препарата для взрослых: 0,5 ÷ 70 = 0,0071. Как видно из таблицы, дозис-фактор для ребёнка в возрасте 8 лет равен 1,4. Умножаем расчётную дозу препарата на дозис-фактор: 0,0071 × 1,4 = 0,0099 г. Таким образом, доза ацетилсалициловой кислоты для ребёнка пониженного питания в возрасте 8 лет равна 0,0099 × 22 кг = 0,22 г.

При назначении детям различного возраста сильнодействующих и ядовитых ЛС, относящихся к списку «А» и «Б», медицинский работник обязан руководствоваться таблицей дозирования ЛС, опубликованной в Х Государственной фармакопее СССР. Дозу других ЛС, не относящихся к списку «А» и «Б», для детей рассчитывают следующим образом: ребёнку первого года жизни назначают 1/24-1/12 дозы взрослых, в возрасте одного года - 1/12 дозы взрослых, 2-3 лет - 1/8, 4-6 лет - 1/6 дозы, 6 лет - 1/4 дозы, 7 лет - 1/3 дозы, 8-14 лет 1/2 дозы, 15-16 лет - 3/4 дозы взрослых.

Следует понимать, что подбор дозы ЛС следует осуществлять строго индивидуально для каждого ребёнка. При этом необходимо учитывать как особенности его функционального развития и степень тяжести патологического процесса, так и особенности ФД и ФК конкретных ЛС. Также следует помнить, что доза ЛС для ребёнка, рассчитанная любым методом, не должна превышать таковую для взрослых.

Влияние индивидуальных особенностей организма на действие лекарственных средств

В эксперименте на животных было показано, что к ряду веществ (никотин, стрихнин) мужские особи менее чувствительны, чем женские. Кроме того, были отмечены различия в метаболизме ряда веществ, но клинически проблема зависимости действия ЛС от пола пациента исследована недостаточно.

Женщины, особенно во время беременности, могут быть более чувствительны к лекарственным препаратам.

Терапевтическая доза (ТД) (от латинского «therapeutica»- лечебная) - это такое количество лекарственного препарата (ЛП), которое превышает минимальную действующую дозу и вызывает необходимый лечебный эффект.

Omnia et nihil sine toxicity venenum;
nisi semel datum venenum conspicitur
(Всё есть яд, и ничто не лишено ядовитости;
одна лишь доза делает яд незаметным)
Параце́льс (Филипп Ауреол
Теофраст Бомбаст фон Гогенгейм)

В свою очередь доза представляет собой установленное число действующего вещества, которое вводится в организм человека.

Нет такого человека, который бы не посещал медицинское учреждение. После консультации специалиста и по необходимости на руки пациенту выдается рецепт с назначенным препаратом и его дозировкой. Получает ЛП пациент в аптеке строго по рецепту. Доза, в зависимости от воздействия на организм человека, может быть токсической или летальной. Токсическая доза, состоит из наименьшего количества лекарственного средства (ЛС), которое может вызвать в организме человека патологические изменения, не приводящие к смертельному исходу.

Летальная доза представляет определенное количество ЛС, способное привести пациента к летальному исходу.

Терапевтическая доза делится на следующие виды: минимальную терапевтическую дозу, максимальную терапевтическую дозу, среднюю терапевтическую дозу и высшую терапевтическую дозу.

На первоначальном этапе лечения больному назначают ЛС в минимальной терапевтической дозе. Для того, чтобы добиться у пациента скорейшего выздоровления, врачи назначают ему лекарство со средней терапевтической дозой. Если вышеперечисленные виды терапевтических доз не оказали нужного результата, то больному прописывают лекарство в максимальной терапевтической дозе.

К отдельной группе относят высшую терапевтическую дозу. Эту дозировку врачи могут назначить при использовании сильнодействующих и ядовитых лекарственных веществ. В свою очередь, высшая терапевтическая доза по количеству приема, может быть как разовой, так и суточной. Прием ядовитых и сильнодействующих веществ осуществляется строго по дозам.

Нормы доз лекарственных средств изложены в Государственной Фармакопее (ГФ), представляющей собой свод стандартов и положений. Все организации на территории РФ, которые производят, хранят или применяют ЛС, должны следовать требованиям ГФ.

Кроме лекарственных средств дозируются еще биологически активные добавки (БАД). БАДы отличаются от ЛП дозой активного вещества, которая достаточно маленькая и поэтому не может причинить существенный вред здоровью человека.

ЛС применяют в качестве лечения конкретных заболеваний, а БАДы используют как профилактическое средство или как дополнение к основному лечению. В отличие от лекарственных средств БАДы отпускаются в аптеках без рецептов. К биологически активным добавкам должна прилагаться инструкция (аннотация) с подробным описанием: необходимой дозы, курса приема, противопоказаний и имеющихся побочных эффектов. БАДы выпускаются в следующих формах: жидких, твердых, мягких.

Твердые формы (порошки, таблетки , капсулы, гранулы и т.д.) БАД измеряются в следующих единицах: граммы, миллиграммы, микрограммы (рис.1)

Жидкие формы (сиропы, настойки, растворы и т.д.) БАД дозируются каплями, чайными ложками, десертными ложками, столовыми ложками (рис.2).

Рисунок 2- Жидкие формы

Назначение пациенту определенной терапевтической дозы зависит от ряда критерий, которыми придерживается лечащий врач. К таким критериям относят следующее: пол и вес, возраст, степень заболевания, взаимодействие с другими средствами и т.д. Пожилым людям назначаются лекарственные средства в средней терапевтической дозе, так как их все физиологические процессы протекают в замедленном действии. Наиболее сложным является подбор нужной дозировки для такой категории пациентов как дети в возрасте до трех лет. Им назначается доза либо по таблице ГФ по возрасту, либо по формуле пересчета на 1 кг массы тела.

1. Разовая – количество препарата на один прием;

2. Суточная – количество препарата, применяемое в тече­ние суток;

3. Курсовая - количество препарата, применяемое в тече­ние курса лечения определенного заболевания (например, для лечения гипертонической болезни 1 стадии в течение 1,5-2 месяцев применяют эналаприл);

4. Ударная (как правило, начальная разовая доза в 2 раза превышает последующие, наиболее характерно при назначении сульфаниламидных препаратов и сердечных гликозидов);

1. Минимальная (пороговая) – доза препарата, при кото­рой начинает проявляться терапевтический (лечебный) эффект;
2. Средняя терапевтическая доза – доза лекарственного средства, которая наиболее часто применяется при лече­нии конкретного заболевания конкретным врачом в кон­кретный период времени. Например, средняя терапевти­ческая доза пенициллина в середине 70-х годов 20-го столетия составляла 100 тысяч единиц на 1 инъекцию, а в настоящее время применяют минимум 500 тысяч единиц на одну инъекцию;
3. Максимальная – доза лекарственного средства, которая проявляет терапевтическую активность, но при Назначе­нии которой, еще не проявляется токсический эффект;
4. Токсическая – доза лекарственного средства, при назна­чении которой выявляется токсический эффект.
5. Летальная доза – доза лекарственного средства, при на­значении которой наступает смертельный исход. Нахож­дение летальной дозы используется в экспериментальной фармакологии для определения токсичности препаратов. Обычно, для определения токсичности определяют ЛД – 50, доза препарата, которая вызывает гибель 50% живот­ных (мыши, крысы и др.).

Лекарственные средства дозируются:

• В весовых ед. (г, мг, мкг на 1 кг; на 1 м.кв);
• В объемных ед. (мл, капли и др.);
  • В единицах активности (ME – международные еди­ницы, ЛЕД – лягушачьи единицы действия).

Концентрация – количество ЛC в определенном объеме.

Например, 5 и 40% растворы глюкозы оказывают разный эф­фект на организм. 5% раствор глюкозы – физиологический раствор; 40% раствор глюкозы – гипертонический, оказывает выраженный диуретический эффект.

В настоящее время есть несколько способов расчета доз для пациентов, особенно детей:

1. По массе тела ; исходно считают, что средняя терапевтиче­ская доза рассчитана на человека с весом в 70 кг. Зная вес ребенка можно рассчитать его разовую или курсовую до­зу. Например: разовая средняя терапевтическая доза ноотропила в среднем составляет для взрослого человека 700мг. Зная, что масса ребенка 10кг рассчитываем его ра­зовую дозу, составляя пропорцию: На 70кг массы тела взрослого человека назначается 700мг препарата, а на 10 кг массы тела ребенка получается 100мг.

2. По возрасту : считается, что средняя доза препарата назна­чается для человека в возрасте 24 года. Зная возраст ре­бенка можно рассчитать его дозу. Например: человеку в

возрасте 24 года назначают аспирин в дозе 500мг, а ребен­ку в возрасте 12 лет рекомендуется назначить 250мг.

3. В литературе описан расчет доз, который широко приме­няется в педиатрической практике таких стран как Англия и Франция:

Если ВЕС РЕБЕНКА меньше 30 кг:

ДОЗА = (МАССА X 2)% ДОЗЫ ВЗРОСЛОГО;

Например: масса ребенка 25кг, тогда доза препарата соста­вит 50% дозы взрослого.

Если вес ребенка больше 30кг:

ДОЗА = (МАССА + 30)% ДОЗЫ ВЗРОСЛОГО.

Например: масса ребенка 50кг, тогда доза составит 80% взрослого человека. В случае, если вес ребенка превышает 70 кг, назначают дозу лекарственного средства, которая ре­комендуется для взрослых.