Ингибиторы ренина препараты названия. Прямой ингибитор ренина – алискирен: новые возможности антигипертензивной терапии при метаболическом синдроме. Как помогает при гипертензии прямой ингибитор ренина

Для цитирования: Леонова М.В. Новые и перспективные лекарственные препараты, блокирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему // РМЖ. Медицинское обозрение. 2013. №17. С. 886

Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в развитии артериальной гипертонии (АГ) и других сердечно-сосудистых заболеваний в настоящее время считается главенствующей. В кардиоваскулярном континууме АГ находится среди факторов риска, а главным патофизиологическим механизмом поражения сердечно-сосудистой системы является ангиотензин II (АТII). АТII является ключевым компонентом РААС - эффектором, который реализует вазоконстрикцию, задержку натрия, активацию симпатической нервной системы, клеточную пролиферацию и гипертрофию, развитие оксидативного стресса и процессов воспаления сосудистой стенки.

В настоящее время уже получили развитие и широкое клиническое применение два класса препаратов, блокирующих РААС, - ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов АТII. Фармакологические и клинические эффекты этих классов имеют отличия. АПФ является пептидазой из группы цинк-металлопротеиназ, которая метаболизирует АТI, АТ1-7, брадикинин, субстанцию Р и многие другие пептиды . Механизм действия ингибиторов АПФ главным образом связан с предотвращением образования АТII, что способствует вазодилатации, натрийурезу и устраняет провоспалительный, пролиферативный и другие эффекты АТII. Кроме того, ингибиторы АПФ препятствуют деградации брадикинина и повышают его уровень. Брадикинин - мощный вазодилататор, он потенцирует натрийурез, а главное - обладает кардиопротективным (предотвращает гипертрофию, уменьшает ишемическое повреждение миокарда, улучшает коронарное кровоснабжение) и вазопротективным действием, улучшая эндотелиальную функцию. Вместе с тем, высокий уровень брадикинина - причина развития ангионевротического отека, что является одним из серьезных недостатков ингибиторов АПФ, которые значительно повышают уровень кининов.
Ингибиторам АПФ не всегда удается полностью блокировать образование АТII в тканях. В настоящее время установлено, что в его превращении в тканях могут участвовать и другие ферменты, не связанные с АПФ, прежде всего эндопептидазы, на которые действие ингибиторов АПФ не распространяется. В результате ингибиторы АПФ не могут полностью устранить эффекты АТII, что может быть причиной их недостаточной эффективности.
Решению этой проблемы способствовало открытие рецепторов АТII и первого класса препаратов, селективно блокирующих АТ1-рецепторы. Через АТ1-рецепторы реализуются неблагоприятные эффекты АТII: вазоконстрикция, секреция альдостерона, вазопрессина, норадреналина, задержка жидкости, пролиферация гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов, активация САС, а также механизм отрицательной «обратной связи» - образование ренина. АТ2-рецепторы выполняют «полезные» функции, такие как вазодилатация, процессы репарации и регенерации, антипролиферативное действие, дифференцировка и развитие эмбриональных тканей. Клинические эффекты блокаторов рецепторов АТII опосредованы через устранение «вредных» эффектов АТII на уровне АТ1-рецепторов, что обеспечивает более полное блокирование неблагоприятных эффектов АТII и усиление влияния АТII на АТ2-рецепторы, что дополняет вазодилатирующий и антипролиферативный эффекты. Блокаторы рецепторов АТII обладают специфичным действием на РААС, не вмешиваясь в кининовую систему. Отсутствие влияния на активность кининовой системы, с одной стороны, уменьшает выраженность нежелательных эффектов (кашель, ангионевротический отек), но, с другой, лишает блокаторы рецепторов АТII важного антиишемического и вазопротективного действия, что отличает их от ингибиторов АПФ. По этой причине показания к применению блокаторов рецепторов АТII в большинстве повторяют показания к назначению ингибиторов АПФ, делают их альтернативными препаратами.
Несмотря на внедрение блокаторов РААС в широкую практику лечения АГ, проблемы улучшения исходов и прогноза остаются. К ним относятся: возможность улучшения контроля АД в популяции, эффективность лечения резистентной АГ, возможности дальнейшего снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Поиск новых путей воздействия на РААС активно продолжается; изучаются другие тесно взаимодействующие системы и создаются препараты с множественным механизмом действия, такие как ингибиторы АПФ и нейтральной эндопептидазы (НЭП), ингибиторы эндотелин-превращающего фермента (ЭПФ) и НЭП, ингибиторы АПФ/НЭП/ЭПФ .
Ингибиторы вазопептидаз
К вазопептидазам кроме известного АПФ относятся еще 2 других цинк-металлопротеиназы - неприлизин (нейтральная эндопептидаза, НЭП) и эндотелин-превращающий фермент, которые также могут быть мишенями для фармакологического воздействия.
Неприлизин - фермент, вырабатываемый эндотелием сосудов и участвующий в деградации натрийуретического пептида, а также брадикинина.
Система натрийуретического пептида представлена тремя разными изоформами: предсердным натрий-уретическим пептидом (А-тип), мозговым натрийуретическим пептидом (В-тип), которые синтезируются в предсердии и миокарде, и эндотелиальным С-пептидом, которые по своим биологическим функциям являются эндогенными ингибиторами РААС и эндотелина-1 (табл. 1) . Кардиоваскулярные и ренальные эффекты натрийуретического пептида заключаются в снижении АД через влияние на сосудистый тонус и водноэлектролитный баланс, а также в антипролиферативном и антифибротическом действии на органы-мишени. По самым последним данным, система натрийуретического пептида участвует в метаболической регуляции: окислении липидов, образовании и дифференцировке адипоцитов, активации адипонектина, секреции инсулина и толерантности к углеводам, что может обеспечивать защиту от развития метаболического синдрома .
К настоящему времени стало известно, что развитие сердечно-сосудистых заболеваний ассоциируется с дизрегуляцией системы натрийуретического пептида. Так, при АГ наблюдается дефицит натрийуретического пептида, приводящий к солечувствительности и нарушению натрийуреза; при хронической сердечной недостаточности (ХСН) на фоне дефицита наблюдается аномалия функционирования гормонов системы натрийуретического пептида .
Поэтому для потенцирования системы натрийуретического пептида с целью достижения дополнительного гипотензивного и протективных кардиоренальных эффектов возможно применение ингибиторов НЭП. Ингибирование неприлизина приводит к потенцированию натрийуретического, диуретического и вазодилатирующего эффектов эндогенного натрийуретического пептида и в результате - к снижению АД. Однако НЭП участвует в деградации и других вазоактивных пептидов, в частности АТI, АТII и эндотелина-1. Поэтому баланс эффектов воздействия на сосудистый тонус ингибиторов НЭП вариабельный и зависит от преобладания констрикторных и дилатирующих влияний. При длительном применении антигипертензивное действие ингибиторов неприлизина выражено слабо вследствие компенсаторной активации образования АТII и эндотелина-1 .
В этой связи сочетание эффектов ингибиторов АПФ и ингибиторов НЭП может существенно потенцировать гемодинамические и антипролиферативные эффекты в результате комплементарного механизма действия, что привело к созданию препаратов с двойным механизмом действия, объединенных названием - ингибиторы вазопептидаз (табл. 2, рис. 1) .
Известные ингибиторы вазопептидаз характеризуются разной степенью селективности к НЭП/АПФ: омапатрилат - 8,9:0,5; фазидоприлат - 5,1:9,8; сампатрилат - 8,0:1,2 . В результате ингибиторы вазопептидаз получили гораздо большие возможности в достижении гипотензивного эффекта вне зависимости от активности РААС и уровня задержки натрия и в органопротекции (регресс гипертрофии, альбуминурии, жесткости сосудов). Наиболее изученным в клинических исследованиях был омапатрилат, который показал более высокую гипотензивную эффективность в сравнении с ингибиторами АПФ, а у пациентов с ХСН приводил к увеличению фракции выброса и улучшению клинических исходов (исследования IMPRESS, OVERTURE), но без преимуществ перед ингибиторами АПФ .
Однако в крупных клинических исследованиях с применением омапатрилата была установлена более высокая частота развития ангионевротического отека в сравнении с ингибиторами АПФ. Известно, что частота развития ангионевротического отека при использовании ингибиторов АПФ составляет от 0,1 до 0,5% в популяции, из них 20% случаев являются жизнеугрожающими, что связано с многократным повышением концентраций брадикинина и его метаболитов . Результаты крупного многоцентрового исследования OCTAVE (n=25 302), которое было специально спланировано для изучения частоты развития ангионевротического отека, показало, что частота развития этого побочного эффекта на фоне лечения омапатрилатом превышает таковую в группе эналаприла - 2,17% против 0,68% (относительный риск 3,4) . Это объяснялось усилением влияния на уровень кининов при синергичном ингибировании АПФ и НЭП, связанным с ингибированием аминопептидазы Р, участвующей в деградации брадикинина .
Новый двойной ингибитор вазопептидаз, блокирующий АПФ/НЭП, - илепатрил, который имеет более высокую аффинность к АПФ в сравнении с НЭП . При изучении фармакодинамических эффектов илепатрила по влиянию на активность РААС и натрийуретического пептида у здоровых добровольцев было установлено, что препарат дозозависимо (в дозах 5 и 25 мг) и значимо (более 88%) подавляет АПФ в плазме крови продолжительностью более 48 ч вне зависимости от солечувствительности. Одновременно препарат значимо повышал активность ренина плазмы в течение 48 ч и уменьшал уровень альдостерона . Эти результаты показали выраженное и более продолжительное подавление РААС в отличие от ингибитора АПФ рамиприла в дозе 10 мг, что объяснялось более значимым тканевым действием илепатрила на АПФ и большей аффинностью к АПФ, и сопоставимую степень блокады РААС в сравнении с комбинацией 150 мг ирбесартана + 10 мг рамиприла. В отличие от действия на РААС, эффект илепатрила на натрийуретический пептид проявлялся кратковременным увеличением уровня его экскреции в период 4-8 ч после приема дозы 25 мг, что свидетельствует о меньшей и слабой аффинности к НЭП и отличает его от омапатрилата. Причем по уровню экскреции электролитов дополнительного натрийуретического действия в сравнении с рамиприлом или ирбесартаном у препарата нет, как впрочем, и у других ингибиторов вазопептидаз. Максимальное гипотензивное действие развивается через 6-12 ч после приема препарата, и снижение среднего АД составляет 5±5 и 10±4 мм рт.ст. при низкой и высокой солечувствительности соответственно . По фармакокинетическим характеристикам илепатрил представляет собой пролекарство с активным метаболитом, который быстро образуется с достижением максимальной концентрации через 1-1,5 ч и медленно элиминирует. В настоящее время проводятся клинические исследования III фазы.
Альтернативный путь к двойному подавлению РААС и НЭП представлен сочетанием блокады рецепторов АТII и НЭП (рис. 2) . Блокаторы рецепторов АТII не влияют на метаболизм кининов в отличие от ингибиторов АПФ, поэтому потенциально имеют меньший риск развития ангионевротических осложнений. В настоящее время проходит фазу III клинических исследований первый препарат - блокатор рецепторов АТII с эффектом ингибирования НЭП в соотношении 1:1 - LCZ696. Объединенная молекула препарата содержит валсартан и ингибитор НЭП (AHU377) в форме пролекарства . В крупном исследовании у больных с АГ (n=1328) препарат LCZ696 в дозах 200-400 мг показал преимущество в гипотензивном эффекте перед валсартаном в дозах 160-320 мг в виде дополнительного снижения АД на 5/3 и 6/3 мм рт.ст. . Гипотензивный эффект LCZ696 сопровождался более выраженным снижением пульсового АД: на 2,25 и 3,32 мм рт.ст. соответственно в дозах 200 и 400 мг, что в настоящее время рассматривается как положительный прогностический фактор по влиянию на жесткость сосудистой стенки и сердечно-сосудистые исходы. При этом изучение нейрогуморальных биомаркеров на фоне лечения LCZ696 показало увеличение уровня натрийуретического пептида при сопоставимой степени увеличения уровня ренина и альдостерона в сравнении с валсартаном. Переносимость у больных с АГ была хорошей, и случаев ангионевротического отека не было отмечено. В настоящее время завершено исследование PARAMOUMT у 685 пациентов с ХСН и ненарушенной ФВ . Результаты исследования показали, что LCZ696 быстрее и выраженнее снижает уровень NT-proBNP (первичная конечная точка - маркер повышения активности натрий-уретического пептида и неблагоприятного прогноза при ХСН) в сравнении с валсартаном, а также уменьшает размеры левого предсердия, что свидетельствует о регрессе его ремоделирования . Исследование у пациентов с ХСН и сниженной ФВ продолжается в настоящее время (исследование PARADIGM-HF).
Ингибиторы системы эндотелина
Система эндотелина играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса и регионального кровотока. Среди трех известных изоформ эндотелин-1 является наиболее активным. Кроме известных вазоконстрикторных эффектов эндотелин стимулирует пролиферацию и синтез межклеточного матрикса, а также вследствие прямого воздействия на тонус почечных сосудов участвует в регуляции водно-электролитного гомеостаза. Эффекты эндотелина реализуются через взаимодействие со специфическими рецепторами А-типа и В-типа, функции которых взаимопротивоположны: через А-тип рецепторов происходит вазоконстрикция, а через В-тип - вазодилатация . В последние годы установлено, что рецепторы В-типа играют большую роль в клиренсе эндотелина-1, т.е. при блокаде этих рецепторов нарушается рецепторзависимый клиренс эндотелина-1 и увеличивается его концентрация . Кроме того, рецепторы В-типа участвуют в регуляции почечных эффектов эндотелина-1 и поддержании водно-электролитного гомеостаза, что имеет важное значение.
В настоящее время роль эндотелина доказана в развитии ряда заболеваний, в т.ч. АГ, ХСН, легочной гипертензии, хронических заболеваний почек; показана тесная связь между уровнем эндотелина и метаболическим синдромом, дисфункцией эндотелия и атерогенезом. С 1990-х гг. ведется поиск антагонистов рецепторов эндотелина, пригодных для клинического использования; уже известно 10 препаратов («сентаны») с разной степенью селективности к А/B-типу рецепторов . Первый неселективный антагонист рецепторов эндотелина - бозентан - в клиническом исследовании у больных с АГ показал гипотензивную эффективность, сопоставимую с таковой ингибитора АПФ эналаприла . Дальнейшие исследования эффективности применения антагонистов эндотелина при АГ показали их клиническую значимость в лечении резистентной АГ и при высоком сердечно-сосудистом риске. Эти данные были получены в двух крупных клинических исследованиях DORADO (n=379) и DORADO-АС (n=849), в которых пациентам с резистентной АГ добавлялся дарусентан к тройной комбинированной терапии . В исследовании DORADO у пациентов резистентная АГ сочеталась с хронической болезнью почек и протеинурией, в результате добавления дарусентана наблюдалось не только значительное снижение АД, но и уменьшение экскреции белка. Антипротеинурический эффект антагонистов рецепторов эндотелина был в последующем подтвержден в исследовании у пациентов с диабетической нефропатией при использовании авосентана . Однако в исследовании DORADO-АС преимуществ в дополнительном снижении АД перед препаратами сравнения и плацебо не было выявлено, что послужило поводом к прекращению дальнейших исследований. Кроме того, в 4 крупных исследованиях антагонистов эндотелина (бозентана, дарусентана, энрасентана) у пациентов с ХСН были получены противоречивые результаты, что объяснялось увеличением концентрации эндотелина-1 . Дальнейшее изучение антагонистов рецепторов эндотелина было приостановлено ввиду нежелательных эффектов, связанных с задержкой жидкости (периферические отеки, перегрузка объемом). Развитие этих эффектов связывают с воздействием антагонистов эндотелина на В-тип рецепторов, что изменило поиск препаратов, влияющих на систему эндотелина через другие пути; а антагонисты рецепторов эндотелина в настоящее время имеют только одно показание - лечение легочной гипертензии.
С учетом высокой значимости системы эндотелина в регуляции сосудистого тонуса ведется поиск другого механизма воздействия через вазопептидазу - ЭПФ, участвующий в образовании активного эндотелина-1 (рис. 3) . Блокирование ЭПФ и сочетание с ингибированием НЭП позволяют эффективно подавлять образование эндотелина-1 и потенцировать эффекты натрий-уретического пептида. Преимущества двойного механизма действия заключаются, с одной стороны, в предупреждении недостатков ингибиторов НЭП, связанных с возможной вазоконстрикцией, опосредованной активацией эндотелина, с другой, натрийуретическая активность ингибиторов НЭП позволяет компенсировать задержку жидкости, связанную с неселективной блокадой эндотелиновых рецепторов. Даглутрил является двойным ингибитором НЭП и ЭПФ, который находится во II фазе клинических исследований . В исследованиях показаны выраженные кардиопротективные эффекты препарата благодаря уменьшению ремоделирования сердца и сосудов, регрессу гипертрофии и фиброза.
Прямые ингибиторы ренина
Известно, что ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов АТII по механизму обратной связи повышают активность ренина, что является причиной ускользания эффективности блокаторов РААС. Ренин представляет собой самый первый этап каскада РААС; он вырабатывается юкстагломерулярными клетками почек. Ренин через ангиотензиноген способствует образованию АТII, вазоконстрикции и секреции альдостерона, а также регулирует механизмы обратной связи. Поэтому ингибирование ренина позволяет достичь более полной блокады системы РААС. Поиск ингибиторов ренина ведется с 1970-х гг.; долгое время не удавалось получить пер-оральную форму ингибиторов ренина ввиду их низкой биодоступности в ЖКТ (менее 2%). Первый прямой ингибитор ренина, пригодный для перорального применения, - алискирен - был зарегистрирован в 2007 г. Алискирен имеет низкую биодоступность (2,6%), большой период полувыведения (24-40 ч), внепочечный путь элиминации . Фармакодинамика алискирена связана с 80% уменьшением уровня АТII. В клинических исследованиях у пациентов с АГ алискирен в дозах 150-300 мг/сут приводил к снижению САД на 8,7-13 и 14,1-15,8 мм рт.ст. соответственно и ДАД - на 7,8-10,3 и 10,3-12,3 мм рт.ст. . Гипотензивный эффект алискирена наблюдался в разных подгруппах пациентов, включая больных с метаболическим синдромом, ожирением; по выраженности он был сопоставим с эффектом ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов АТII, а также отмечен аддитивный эффект в комбинации с валсартаном, гидрохлоротиазидом и амлодипином. В ряде клинических исследований были показаны органопротективные эффекты препарата: антипротеинурический эффект у пациентов с диабетической нефропатией (исследование AVOID, n=599) , регресс гипертрофии левого желудочка у пациентов с АГ (исследование ALLAY, n=465) . Так, в исследовании AVOID после 3-месячного лечения лозартаном в дозе 100 мг/сут и достижения целевого уровня АД (<130/80 мм рт.ст.) при компенсированном уровне гликемии (гликированный гемоглобин 8%) больных рандомизировали к приему алискирена в дозах 150-300 мг/сут или плацебо. Отмечено достоверное снижение индекса альбумин/креатинин в моче (первичная конечная точка) на 11% через 3 мес. и на 20% - через 6 мес. в сравнении с группой плацебо. В ночное время экскреция альбумина на фоне приема алискирена снизилась на 18%, а доля пациентов со снижением экскреции альбумина на 50% и более была вдвое большей (24,7% пациентов в группе алискирена против 12,5% в группе плацебо) . Причем нефропротективный эффект алискирена не был связан со снижением АД. Одним из объяснений выявленного нефропротективного эффекта у алискирена авторы считают полученные ранее в экспериментальных исследованиях на моделях диабета данные о способности препарата снижать количество рениновых и прорениновых рецепторов в почках, а также уменьшать профибротические процессы и апоптоз подоцитов, что обеспечивает более выраженный эффект в сравнении с эффектом ингибиторов АПФ . В исследовании ALLAY у пациентов с АГ и увеличением толщины миокарда ЛЖ (более 1,3 см по данным ЭхоКГ) применение алискирена ассоциировалось с одинаковой степенью регресса ИММЛЖ в сравнении с лозартаном и комбинацией алискирена с лозартаном: −5,7±10,6 , −5,4±10,8, −7,9±9,6 г/м2 соответственно. У части пациентов (n=136) проводилось изучение динамики нейрогормонов РААС, и было выявлено достоверное и значительное снижение уровня альдостерона и активности ренина плазмы на фоне применения алискирена или комбинации алискирена с лозартаном, тогда как на фоне применения монотерапии лозартаном эффект влияния на альдостерон отсутствовал, а на активность ренина - был противоположным, что объясняет значимость подавления альдостерона в достижении регресса ГЛЖ.
Кроме того, проводится серия клинических исследований алискирена при лечении других сердечно-сосудистых заболеваний с оценкой влияния на прогноз больных: исследования ALOFT (n=320), ASTRONAUT (n=1639), ATMOSPHERE (n=7000) у пациентов с ХСН, исследование ALTITUDE у пациентов с сахарным диабетом и высоким сердечно-сосудистым риском, исследование ASPIRE у пациентов с постинфарктным ремоделированием.
Заключение
Для решения проблем предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний продолжается создание новых лекарственных препаратов со сложным множественным механизмом действия, позволяющих обеспечивать более полную блокаду РААС через каскад механизмов гемодинамической и нейрогуморальной регуляции. Потенциальные эффекты таких препаратов позволяют не только обеспечивать дополнительный гипотензивный эффект, но и достигать контроля уровня АД у пациентов высокого риска, включая резистентную форму АГ. Лекарственные препараты с множественным механизмом действия демонстрируют преимущества в более выраженном органопротективном действии, что позволит предупреждать дальнейшее поражение сердечно-сосудистой системы. Изучение преимуществ новых препаратов, блокирующих РААС, требует дальнейших исследований и оценки их влияния на прогноз больных с АГ и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Литература
1. Campbell D.J. Vasopeptidase inhibition: a doubleedged sword? // Hypertension. 2003. Vol. 41. P. 383-389.
2. Laurent S., Schlaich M., Esler M. New drugs, procedures, and devices for hypertension // Lancet. 2012. Vol. 380. P. 591-600.
3. Corti R., Burnett J.C., Rouleau J.L. et al. Vasopeptidase inhibitors: a new therapeutic concept in cardiovascular disease? // Circulation. 2001. Vol. 104. P. 1856-1862.
4. Mangiafico S., Costello-Boerrigter L.C., Andersen I.A. et al. Neutral endopeptidase inhibition and the natriuretic peptide system: an evolving strategy in cardiovascular therapeutics // Eur. Heart J. 2012, doi:10.1093/eurheartj/ehs262.
5. Rouleau J.L., Pfeffer M.A., Stewart D.J. et al. Comparison of vasopeptidase inhibitor, omapatrilat, and lisinopril on exercise tolerance and morbidity in patients with heart failure: IMPRESS randomised trial // Lancet. 2000. Vol. 356. P. 615-620.
6. Packer M., Califf R.M., Konstam M.A. et al. Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure: The Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE) // Circulation. 2002. Vol. 106. P. 920-926.
7. Warner K.K., Visconti J.A., Tschampel M.M. Angiotensin II receptor blockers in patients with ACE inhibitor-induced angioedema // Ann. Pharmacother. 2000. Vol. 34. P. 526-528.
8. Kostis J.B., Packer M., Black H.R. et al. Omapatrilat and enalapril in patients with hypertension:the Omapatrilat Cardiovascular Treatment vs Enalapril (OCTAVE) trial // Am. J. Hypertens. 2004. Vol. 17. P. 103-111.
9. Azizi M., Bissery A., Peyrard S. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the vasopeptidase inhibitor AVE7688 in humans // Clin. Pharmacol. Ther. 2006. Vol. 79. P. 49-61.
10. Gu J., Noe A., Chandra P. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696, a novel dualacting angiotensin receptorneprilysin inhibitor (ARNi) // J. Clin. Pharmacol. 2010. Vol. 50. P. 401-414.
11. Ruilope L.M., Dukat A., Buhm M. et al. Bloodpressure reduction with LCZ696, a novel dualacting inhibitor of the angiotensin II receptor and neprilysin: a randomised, double-blind, placebo-controlled, active comparator study // Lancet. 2010. Vol. 375. P. 1255-1266.
12. Solomon S.D., Zile M., Pieske B. et al. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial // Lancet. 2012. Vol. 380(9851). P. 1387-1395.
13. Levin E.R. Endothelins // N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 333. P. 356-363.
14. Dhaun N., Goddard J., Kohan D.E. et al. Role of endothelin-1 in clinical hypertension: 20 years on // Hypertension. 2008. Vol. 52. P. 452-459.
15. Burnier M., Forni V. Endothelin receptor antagonists: a place in the management of essential hypertension? // Nephrol. Dial. Transplant. 2011. 0: 1-4. doi: 10.1093/ndt/gfr704.
16. Krum H., Viskoper R.J., Lacourciere Y. et al. The effect of an endothelin-receptor antagonist, bosentan, on blood pressure in patients with essential hypertension. Bosentan Hypertension Investigators // N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 338. P. 784-790.
17. Weber M.A., Black H., Bakris G. et al. A selective endothelin-receptor antagonist to reduce blood pressure in patients with treatment-resistant hypertension: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2009. Vol. 374. P. 1423-1431.
18. Bakris G.L., Lindholm L.H., Black H.R. et al. Divergent results using clinic and ambulatory blood pressures: report of a darusentan-resistant hypertension trial // Hypertension. 2010. Vol. 56. P. 824-830.
19. Mann J.F., Green D., Jamerson K. et al. Avosentan for overt diabetic nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. 2010. Vol. 21. P. 527-535.
20. Kalk P., Sharkovska Y., Kashina E. et al. Endothelinconverting enzyme/neutral endopeptidase inhibitor SLV338 prevents hypertensive cardiac remodeling in a blood pressure-independent manner // Hypertension. 2011. Vol. 57. P. 755-763.
21. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Angiotensin II suppression in humans by theorally active renin inhibitor Aliskiren (SPP100): comparison with enalapril // Hypertension. 2002. Vol. 39(1). P. E1-8.
22. Alreja G., Joseph J. Renin and cardiovascular disease: Wornout path, or new direction? // World J. Cardiol. 2011. Vol. 3(3). P. 72-83.
23. Ingelfinger J.R. Aliskiren and dual therapy in type 2 diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358(23). P. 2503-2505.
24. Pouleur A.С., Uno H., Prescott M.F., Desai A. (for the ALLAY Investigators). Suppression of aldosterone mediates regression of left ventricular hypertrophy in patients with hypertension // J. Renin-Angiotensin-Aldosterone System. 2011. Vol. 12. P. 483-490.
25. Kelly D.J., Zhang Y., Moe G. et al. Aliskiren, a novel renin inhibitor, is renoprotective in a model of advanced diabetic nephropathy in rats // Diabetol. 2007. Vol. 50. P. 2398-2404.

Кандидат химических наук О. БЕЛОКОНЕВА.

Пожалуй, сегодня нет более распространённой хронической болезни, чем гипертония (повышенное артериальное давление). Даже медленное и как бы незаметное её течение в конце концов приводит к фатальным последствиям - инфарктам, инсультам, сердечной недостаточности, поражению почек. Ещё в позапрошлом веке учёные выяснили, что в почках вырабатывается белок - ренин, вызывающий повышение давления крови в сосудах. Но лишь спустя 110 лет совместными усилиями биохимиков и фармакологов удалось найти эффективное средство, способное противостоять опасному действию давно известного вещества.

Наука и жизнь // Иллюстрации

Рис. 1. Клетки печени постоянно выбрасывают в кровоток длинный пептид ангиотензиноген.

Рис. 2. Сердечно-сосудистый континуум: путь от гипертонии до поражения сердца, сосудов, почек и других органов.

Рис. 3. Прямой ингибитор ренина (ПИР) встраивается в активный центр ренина и не даёт ему расщепить ангиотензиноген.

В начале 1990-х годов в России стало расти число сердечно-сосудистых больных. И до сих пор в нашей стране уровень смертности среди трудоспособного населения превышает европейские показатели. Особенно неустойчивыми к социальным катаклизмам оказались представители мужской половины населения. По данным Всемирной организации здравоохранения, продолжительность жизни мужчин составляет в нашей стране всего лишь 59 лет. Женщины оказались выносливее - они живут в среднем 72 года. Каждый второй гражданин нашей страны умирает от сердечно-сосудистых заболеваний и их последствий - инфарктов, инсультов, сердечной недостаточности и пр.

Одна из главных причин сердечно-сосудистых заболеваний - атеросклеротическое поражение сосудов. При атеросклерозе утолщается внутренняя оболочка сосуда, образуются так называемые бляшки, которые суживают или полностью закупоривают просвет артерии, что нарушает кровоснабжение жизненно важных органов. Основная причина атеросклеротического поражения сосудов - нарушение жирового обмена, в основном повышение содержания холестерина.

Другая, не менее важная и наиболее распространённая причина сердечно-сосудистых заболеваний - гипертоническая болезнь, которая проявляется устойчивым повышением артериального давления. Повышение артериального давления также приводит к поражению сосудов. А именно, просвет сосуда суживается, его стенка утолщается (развивается гипертрофия мышечного слоя), нарушается целостность внутренней выстилки сосуда - эндотелия. Такие изменения называются ремоделированием сосудов. Всё это приводит к тому, что поражённый атеросклерозом сосуд теряет эластичность, перестаёт пульсировать под действием кровотока. Если здоровые сосуды можно сравнить с гибкими каучуковыми трубками, передающими пульсовую волну и гасящими турбулентность кровотока, то патологические сосуды похожи на металлический трубопровод. Ремоделирование сосудов способствует прогрессированию атеросклероза.

Гипертония как причина инфарктов и инсультов

Гипертония зачастую протекает как бы незаметно. Больные не знают о том, что больны, не меняют образ жизни, не обращаются к врачу и не принимают лекарства. Между тем гипертонию по её разрушающему действию на организм вполне можно назвать «тихим убийцей». Если болезнь развивается быстро, то она приводит к прогрессированию атеросклероза и в конечном итоге - к инфаркту, инсульту, гангрене нижних конечностей. Если же болезнь протекает длительно и организм успевает приспособиться к закупорке сосудов, развивается поражение сердечной мышцы (сначала гипертрофия, а затем - атрофия миокарда, что приводит к хронической сердечной недостаточности), почек (альбуминурия - потеря белка с мочой, нарушение почечной функции и в итоге - почечная недостаточность) и нарушение обмена веществ (непереносимость глюкозы, а потом сахарный диабет).

Причины гипертонии до конца не изучены, хотя исследования в этом направлении ведутся уже более столетия. Как возникает гипертония и почему вызывает такие смертельно опасные осложнения? Ответ на эти вопросы дает биохимия.

Молекулы, повышающие давление

О роли биохимических нарушений в развитии гипертонии стало известно достаточно давно. В 1897 году профессор физиологии Каролинского университета в Стокгольме, финн по происхождению, Роберт Тигерстедт на международной конференции в Москве сообщил о сделанном им открытии. Вместе со своим помощником Пером Густавом Бергманом он обнаружил, что внутривенное введение экстракта почек вызывает повышение давления у кроликов. Вещество, повышающее давление, учёные назвали ренином. Доклад Тигерстедта не произвёл сенсации, более того - исследование сочли мелким, незначащим, сделанным ради очередной публикации. Разочарованный профессор прекратил свои изыскания и в 1900 году вернулся в Хельсинки. Бергман занялся врачебной практикой, и о пионерской работе скандинавских физиологов научный мир забыл на 40 лет.

В 1934 году канадский учёный, работавший в Калифорнии, Гарри Голдблатт, вызвал симптомы артериальной гипертонии у собак путём пережатия почечной артерии и приступил к выделению белкового вещества - ренина из почечной ткани. Так было положено начало открытиям в области механизма регуляции артериального давления. Правда, получить препарат чистого ренина Голдблатту удалось только через 30 лет.

Буквально год спустя после первой публикации Голдблатта, в 1935 году, сразу две исследовательские группы - из Буэнос-Айреса под руководством Эдуардо Мендеза и американская под руководством Ирвинга Пэйджа - независимо друг от друга, также используя технику пережатия почечной артерии, выделили другое вещество, повышающее артериальное давление. В отличие от крупной белковой молекулы ренина, это был небольшой пептид, состоящий всего из восьми аминокислот. Американские исследователи назвали его гипертензином, а аргентинские - ангиотонином. В 1958 году во время неформальной встречи за бокалом мартини учёные сравнили результаты полученных исследований, поняли, что имеют дело с одним и тем же соединением и пришли к компромиссному соглашению о химерном названии открытого ими пептида - ангиотензин.

Итак, основные соединения, повышающие давление, были открыты, не хватало только связующих звеньев в механизме развития гипертонии. И они появились. В конце 50-х годов ХХ века сформировалась концепция о функционировании ренин-ангиотензиновой системы (РАС).

Классическое представление о том, как функционирует РАС, показано на рис. 1.

Именно ангиотензин II, воздействуя на определённые рецепторы, приводит к росту артериального давления, а при длительной активации РАС - к драматическим последствиям в виде поражения сердца, сосудов, почек и в конечном итоге - к смертельному исходу (рис. 2).

Обнаружено несколько типов рецепторов ангиотензина II, самые изученные из которых рецепторы 1-го и 2-го типов. Когда ангиотензин II взаимодействует с рецепторами 1-го типа, организм отвечает спазмом сосудов и повышением выработки альдостерона. Альдостерон - гормон коры надпочечников, отвечающий за задержку жидкости в организме, что также способствует повышению артериального давления. Так что рецепторы 1-го типа отвечают за «вредное» действие ангиотензина II, то есть за повышение артериального давления. Взаимодействие ангиотензина II c рецепторами 2-го типа, напротив, приводит к благоприятному эффекту в виде расширения сосудов.

Как выяснилось, губительное действие ангиотензина II не исчерпывается повышением давления. Последние исследования показывают, что связывание ангиотензина II с рецепторами 1-го типа способствует развитию атеросклероза. Оказалось, что ангиотензин II вызывает воспалительные процессы в стенках кровеносных сосудов, способствует образованию активных форм кислорода и в результате нарушает структуру и функции эндотелия - клеток, выстилающих стенки сосудов. Нарушение функции эндотелия приводит к развитию атеросклероза и ремоделированию стенок сосудов.

Итак, ренин-ангиотензиновая система (РАС) играет ключевую роль как в повышении давления, так и в развитии атеросклероза. Учёные нашли, что гены, отвечающие за работу белков, вовлечённых в РАС, определяют предрасположенность человека к гипертонии и сердечно-сосудистым заболеваниям. Если определённые гены активны, то РАС тоже гиперактивируется, и вероятность развития гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний возрастает в несколько раз.

Поиск лекарств от гипертонии. Три мишени в молекулярной цепочке

Как только сформировалось представление о ренин-ангиотензиновой системе (РАС), в ней сразу выявились три молекулярные мишени, с помощью которых можно было предотвратить развитие гипертонии. Поэтому стратегия поиска новых лекарственных препаратов развивалась по трём основным направлениям (см. рис. 1): поиск ингибиторов ренина; поиск ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ); поиск блокаторов рецепторов ангиотензина II 1-го типа (БРА).

Самой привлекательной мишенью для фармакологов был и остается фермент - ренин, поскольку именно он является ключевой молекулой РАС. Если нет ренина - не вырабатывается и ангиотензин II. Однако первые игибиторы (вещества, блокирующие активность) ренина, разработанные ещё в 60-е годы прошлого века, не удалось внедрить в практику из-за неудовлетворительных фармакологических свойств и высокой стоимости синтеза. Они плохо всасывались в желудочно-кишечном тракте, и их приходилось вводить внутривенно.

После неудачи с ренином фармакологи занялись поиском другой молекулярной мишени. Найти её учёным помогла ядовитая змея Bothrops gararaca, укус которой приводит к длительному и порой фатальному падению артериального давления. В 1960 году бразилец Сергио Ферейро занялся поиском вещества, содержащегося в яде и вызывающего «паралич сосудов». В 1968 году обнаружили, что искомое вещество является ингибитором некоего фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II. Так был открыт ангиотензин-превращающий фермент (АПФ). В 1975 году появился каптоприл - первый синтетический ингибитор АПФ, который можно было принимать в виде таблеток и эффективность которого другие ингибиторы АПФ не смогли превзойти. Это был прорыв и настоящий успех в лечении гипертонии. Сейчас число ингибиторов АПФ очень велико, их более 30.

Наряду с успехами появились данные о побочных эффектах каптоприла и других ингибиторов АПФ, в частности о появлении сыпи, зуда, мучительного сухого кашля. Кроме того, даже в максимальных дозах ингибиторы АПФ не могут полностью нейтрализовать губительное действие ангиотензина II. К тому же образование ангиотензина II при лечении ингибиторами АПФ очень быстро восстанавливается за счёт альтернативных механизмов. Это так называемый эффект ускользания, который заставляет врачей увеличивать дозу или менять препарат.

В Европе и США за последние 10 лет ингибиторы АПФ уступили лидирующее место новому классу препаратов - блокаторам ангиотензиновых рецепторов (БРА). Современные БРА полностью выключают «вредные» рецепторы 1-го типа, не затрагивая «полезные» рецепторы 2-го типа. Эти препараты, первым из которых был лозартан, практически не оказывают побочного действия, характерного для ингибиторов АПФ, в частности не вызывают сухой кашель. БРА ничуть не уступают ингибиторам АПФ в снижении давления и не только. Как показывают последние исследования, ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецеторов (БРА) предотвращают поражения сердца и сосудов и даже способствуют улучшению состояния сосудов и миокарда, поражённых при гипертонии.

Любопытно, что если каптоприл до сих пор не уступает по эффективности более новым ингибиторам АПФ, то БРА всё время совершенствуются. Новые БРА более специфичны к рецепторам 1-го типа и дольше сохраняют свою активность в организме.

Последний штурм

Несмотря на успехи ингибиторов АПФ и БРА фармакологи не оставили надежду «побороть» вещество, играющее ключевую роль в гипертонии, ренин. Уж очень привлекательна цель - выключить молекулу, «запускающую» биохимический каскад РАС.

От ингибиторов ренина ожидали более полной блокады системы синтеза ангиотензина II. Фермент ренин катализирует процесс превращения ангиотензиногена, то есть в биохимическом каскаде он взаимодействует только с одной молекулой (рис. 3). Это означает, что у ингибиторов ренина не должно быть существенных побочных эффектов, в отличие от ингибиторов АПФ, которые воздействуют не только на АПФ, но и на другие регуляторные системы.

Многолетние поиски ингибиторов ренина увенчались синтезом нескольких молекул, одна из которых, алискирен, в 2007 году уже появилась в арсенале американских врачей. У прямых ингибиторов ренина (ПИР) много преимуществ. Они легко переносятся пациентами, медленно выводятся из организма, хорошо (лучше ингибиторов АПФ) снижают давление, не вызывают эффекта отмены при прекращении приёма.

Итак, с ренина началось наше повествование, им же оно и закончится. Развитие науки наконец дало учёным возможность «подступиться» к белку, открытому 110 лет назад, на совершенно новом молекулярном уровне. Но возможно, и новый препарат - это лишь начало. Оказалось, что ренин не только фермент, но и гормон, взаимодействующий со специальными рецепторами, открытыми в 2002 году. Вполне вероятно, что ингибиторы ренина могут не только блокировать его ферментативную активность, но также препятствовать связыванию ренина с рениновыми рецепторами. Такая возможность сейчас активно изучается. Следующим шагом на пути поиска новых препаратов для лечения гипертонии может стать синтез блокаторов рениновых рецепторов или даже терапия на уровне генов. Перспективна также разработка ингибиторов ферментов синтеза альдостерона и других ферментов - эндопептидаз. Но это уже тема другой статьи.

В любом случае в скором будущем больным будут доступны препараты, намного превосходящие все известные сегодня и способные переломить ужасающую статистику смертности от сердечно-сосудистных заболеваний. Всё это благодаря научному поиску и внедрению разработок учёных во врачебную практику.

По некоммерческому названию лекарства от гипертонии можно сделать вывод о механизме его действия. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) имеют в названии окончание -прил (эналаприл, лизиноприл, рамиприл). Блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА) - окончание сартан (валсартан, ирбесартан, телмисартан). Прямые ингибиторы ренина (ПИР) можно отличить по окончанию кирен (алискирен, ремикирен, эналкирен).

Не следует путать некоммерческое название с торговой маркой. В наименованиях торговых марок оригинальных препаратов обычно нет никаких правил и закономерностей.

Словарик к статье

Блокаторы - вещества, блокирующие взаимодействие физиологически активных веществ с рецепторами.

Ингибиторы - вещества, блокирующие активность ферментов.

Рецепторы - белковые молекулы на поверхности клеточной мембраны. Взаимодействие с ними других молекул приводит к запуску цепочки реакций внутри клетки.

Ферменты - белковые молекулы, катализирующие процессы в живой клетке.

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ингибитор, синдром, метаболизм, алискирен, диабет, атеросклероз, ожирение, стенокардия, Расилез

Распространенность абдоминального ожирения и ассоциированного с ним метаболического синдрома настолько высока, что к настоящему времени это состояние признано пандемией ХХI века. Согласно данным ВОЗ, ожирение имеется у около 30% населения планеты. Кроме того, метаболический синдром (МС) имеет тесную взаимосвязь с предикторами сердечно-сосудистых заболеваний и предшествует развитию как атеросклероза, так и сахарного диабета (СД) типа 2 – заболеваний, которые в настоящее время являются основными причинами повышенной смертности населения.

Артериальная гипертония (АГ) является одним из проявлений совокупности метаболических отклонений, которые включают абдоминальное ожирение, характерную дислипидемию – низкое содержание липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), высокое содержание липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ), нарушенную толерантность к глюкозе, а также инсулинорезистентность (ИР) и гиперинсулинемию (ГИ), лежащих в основе МС. Известно, что при МС, даже без наличия АГ, отмечается субклиническое поражение органов-мишеней, особенно почек – микроальбуминурия (МАУ), снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), сердца, сосудов. Присоединение АГ значительно усугубляет эти органные нарушения.

Сочетание АГ и ожирения особенно неблагоприятно сказывается на функционировании почек. Так, в международном проспективном исследовании, включавшем 20 828 поликлинических пациентов с АГ, было показано, что при сочетании этих двух заболеваний частота выявления МАУ возрастает примерно в 2 раза, чем в среднем по поликлинической популяции .

Уровень экскреции альбумина с мочой коррелирует не только с показателями индекса массы тела (ИМТ), но и с показателями окружности талии (ОТ) у пациентов с АГ. Даже при избыточной массе тела (ИМТ 25–29,9 кг/м 2) частота МАУ превышает указанный показатель для средней популяции АГ и составляет 58,6%. Для пациентов с ожирением (ИМТ выше 30 кг/м 2) показатель частоты выявляемости МАУ возрастает до 62,1% .

Учитывая большое значение активации РААС в патогенезе АГ у больных с ожирением, становится понятным, почему лекарственные препараты, влияющие на РААС, – ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), являются препаратами выбора для лечения АГ у этой группы пациентов. В последние годы появился препарат нового класса – прямой ингибитор ренина (ПИР) – алискирен, с отличным от ИАПФ и БРА влиянием на РААС. ИАПФ блокируют АПФ, БРА блокируют рецепторы к АТ II, а ПИР действуют на ренин, уменьшая плазменную активность ренина. Все эти группы препаратов снижают АД и предотвращают поражение почек, сердца и сосудов.

При назначении ИАПФ и БРА компенсаторно по механизму обратной связи повышается выброс ренина из почек, повышается плазменная активность ренина и порочный каскад запускается вновь. С этим связано ускользание эффекта на ИАПФ. Алискирен является единственным на сегодня селективным ПИР. Алискирен, связываясь с активным центром молекулы ренина, препятствует превращению ангиотензиногена в АТ I. Молекула алискирена является устойчивой, имеет непептидную структуру и высокое сродство к ренину человека. Алискирен действует в начальной точке активации РААС, уменьшая активность ренина плазмы и предотвращая образование АТ I из ангиотензиногена, порочный каскад не запускается и механизм обратной связи не активируется. Повышение плазменной активности ренина является доказанным независимым фактором риска сердечно-сосудистой смертности и осложнений.

В течение последних 15 лет в нескольких исследованиях доказано, что повышенная плазменная активность ренина связана с повышенным риском смертности и заболеваемости у пациентов с АГ, коронарным атеросклерозом и хронической сердечной недостаточностью (ХСН).

Благодаря такому уникальному механизму действия, алискирен уже был выделен в Российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ за 2008 год . В 2009 году в новых рекомендациях по диагностике и лечению АГ Европейского общества по артериальной гипертензии нет указания на его применение в той или иной конкретной клинической ситуации . Но в этих же рекомендациях алискирену посвящена целая глава – как новому классу антигипертензивных препаратов. В ней суммируются новые данные, полученные за последние 2 года. Отмечено, что, во-первых, алискирен показал эффективность в снижении систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) у пациентов с АГ в монотерапии, во-вторых, данный препарат эффективен в комбинации с тиазидными диуретиками, антагонистами кальция, ИАПФ и БРА , в-третьих, недавно появились данные о способности алискирена защищать органы-мишени на этапе субклинических поражений при использовании в комбинации с БРА.

В одном исследовании у пациентов с АГ и СД с протеинурией данная комбинация препаратов привела к большему снижению экскреции белка с мочой, чем при назначении только БРА . В другом же исследовании среди пациентов с АГ и гипертрофией миокарда левого желудочка (ЛЖ) данная комбинация не привела к достоверно большему уменьшению гипертрофии миокарда ЛЖ, чем при назначении только БРА . В третьем исследовании среди пациентов с сердечной недостаточностью данная комбинация достоверно превосходила назначение только блокатора РААС с целью уменьшения концентрации в плазме мозгового натрийуретического пептида , признанного прогностического показателя сердечной недостаточности . Доступные данные оправдывают применение алискирена у пациентов с АГ, особенно в сочетании с другими препаратами. Это также подтверждается хорошей переносимостью алискирена.

Как правило, при уменьшении массы тела происходит снижение уровня АД, и чем больше снижение массы тела, тем более выражена степень снижения АД. Отмечено, что при возрастании ИМТ эффективность антигипертензивной терапии снижается и требует либо увеличения доз препаратов проводимого лечения, либо добавления к схеме лечения дополнительных препаратов. Как показали результаты исследования Bramlage и соавт., с ростом степени ожирения неуклонно увеличивается среднее количество назначаемых препаратов для достижения контроля АД у пациентов с АГ . Так, по данным исследования HYDRA (The Hypertension and Diabetes Risk Screening and Awareness), при нормальном ИМТ монотерапия применяется у 51,1%, а два, три и более препаратов получают 48,9% пациентов, то при ожирении (ИМТ > 40 кг/м 2) два, три и более препаратов получает уже 64,9% пациентов .

Неудовлетворительный контроль АД при ожирении может быть связан с комплексом патофизиологических эффектов, влияющих на почечную функцию и морфологию. Ожирение способствует увеличению реабсорбции натрия в почечных канальцах и уменьшает натрийурез за счет активации РААС и симпатической нервной системы (СНС). Длительно текущее ожирение вызывает значительные структурные нарушения почек и ухудшает функцию нефронов, создавая тем самым предпосылки к дальнейшему прогрессированию АГ. В целом, с увеличением степени ожирения значительно возрастает процент использования таких групп антигипертензивных препаратов как ИАПФ и диуретики, что еще раз подтверждает основные механизмы, поддерживающие высокое АД у пациентов с ожирением: гиперактивация РААС и задержка жидкости.

По данным Prescott и соавт., при анализе эффективности антигипертензивной терапии у пациентов с ожирением (гидрохлортиазид (ГХТЗ), амлодипин/ГХТЗ 10/25 мг, ирбесартан/ГХТЗ 300/25 мг и алискирен/ГХТЗ 300/25 мг) было показано, что с увеличением ИМТ антигипертензивная эффективность терапии, основанной на БРА, антагонистах кальция и диуретике, снижается. В группе пациентов с ожирением 3 степени (ИМТ ≥ 40 мг/м 2) гипотензивный эффект был менее выражен, чем в общей группе пациентов с ожирением 1-2 степени (ИМТ 30–39,9 кг/м 2) .

Напротив, сочетание алискирена с ГХТЗ не только не потеряло эффективность у наиболее тяжелых пациентов, но и в большей степени увеличило антигипертензивный эффект именно у группы с наибольшим ИМТ (> 40 кг/м 2) по сравнению с группой пациентов с меньшей степенью ожирения .

Согласно проведенному анализу (J. Jordan и соавт.) плазменной активности ренина в 4 группах пациентов с ожирением, по сравнению с базальным уровнем плазменная активность ренина значительно увеличивается в группах: монотерапии ГХТЗ (+66,1%), амлодипин/ГХТЗ (+195,6%) и ирбесартан/ГХТЗ (+536,6%). Напротив, в группе терапии алискирен/ГХТЗ плазменная активность ренина достоверно снизилась по сравнению с базальным уровнем (-45%), тем самым нивелируя один из важных независимых факторов СС смертности и СС осложнений .

Эти данные легко объяснить, если принять во внимание механизм действия ПИР – алискирена, который обладает рядом отличий от уже существующих классов. Алискирен действует, связываясь с активным центром молекулы ренина, тем самым предотвращая взаимодействие ренина с ангиотензиногеном и образование АТ I – предшественника АТ II, который способен стимулировать незрелые адипоциты к росту и дифференцировке.

Таким образом, препятствуя превращениям ангиотензиногена, алискирен действует патогенетически и нейтрализует дальнейшую активацию молодых адипоцитов жировой ткани посредством АТ II. Если рассматривать влияние ИАПФ и БРА на РААС, то обращает на себя внимание тот факт, что эти препараты по механизму обратной связи повышают концентрацию и активность ренина и проренина в плазме.

Эффективность алискирена была доказана в ряде сравнительных исследований с ИАПФ. По данным Uresin и соавт., при сравнении двух режимов монотерапии алискиреном 300 мг/сут. и рамиприлом 10 мг/сут. у пациентов с АГ и СД, алискирен обеспечивал достоверно большее снижение АД. Средний ИМТ в исследовании был выше 30 кг/м 2 . Таким образом, в исследовании, где подавляющее большинство пациентов страдали ожирением, алискирен в монотерапии оказался способным снизить АД на 19,7 мм рт. ст. по сравнению с 14,9 мм рт. ст. на проводимой терапии рамиприлом (p

Ожирение является важным фактором риска развития СД типа 2. Около 80% людей с СД типа 2 имеют избыточный вес . У таких пациентов с АГ, ожирением, СД и поражением почек имеют особую значимость достижение контроля уровня АД, метаболическая нейтральность препарата и его способность обеспечить максимальную нефропротекцию.

Так, в исследовании AVOID (Aliskiren in the eValuation of prOteinuria In Diabetes), в котором участвовали Российские клинические центры, включившем 599 пациентов с АГ I–II степени, СД типа 2 и альбуминурией, алискирен показал способность обеспечивать дополнительную нефропротекцию при добавлении к терапии БРА . В этом исследовании к лозартану в дозе 100 мг, назначенному с целью нефропротекции, добавлялись либо алискирен в дозе 300 мг, либо плацебо. Через 6 месяцев терапии в группе комбинированного лечения лозартан + алискирен альбуминурия оказалась на 20% меньше, чем в группе сравнения (лозартан + плацебо) . В группе двойной блокады РААС в 2 раза больше пациентов (24,7%) достигло снижения альбуминурии на 50% по сравнению с группой сравнения (12,5%) (p = 0,0002). При монотерапии у пациентов с АГ и СД алискирен снижал уровень экскреции альбумина с мочой на 48% от исходного уровня, по данным F. Persson и соавт. .

Кроме того, в трех исследованиях, входящих в крупную исследовательскую программу ASPIRE HIGHER («Стремление ввысь») по оценке возможностей алискирена в защите органов-мишеней в различных ситуациях с очень высоким риском развития потенциально фатальных осложнений (гипертрофия ЛЖ, СД типа 2, ХСН), были продемонстрированы его дополнительные кардиопротективные и нефропротективные свойства. В исследовании AVOID присоединение алискирена к лозартану обеспечивало достоверное дополнительное по сравнению с плацебо уменьшение соотношения альбумин/креатинин мочи у пациентов с АГ и диабетической нефропатией .

В исследовании ALOFT (The Aliskiren Observation Of Heart Failure Treatment Study) показано, что добавление препарата к стандартной терапии у пациентов с АГ и ХСН приводило к достоверно большему снижению уровня мозгового натрийуретического пептида в плазме крови (маркер тяжести течения ХСН) .

Исследование ALLAY (Aliskiren in Left Ventricular Hypertrophy) продемонстрировало способность алискирена уменьшать гипертрофию миокарда ЛЖ у пациентов с АГ, сопоставимую с лозартаном . В информационном письме – обращении в регионы рабочей группы экспертов Российского медицинского общества артериальной гипертонии во главе с профессором И.Е. Чазовой указано, что потенциально предпочтительными клиническими ситуациями для назначения алискирена являются:

• АГ и абдоминальное ожирение;
• АГ и СД типа 2;
• АГ и МС;
• АГ II–III степени в составе комбинированной терапии;
• АГ и ХСН;
• АГ и МАУ/протеинурия;
• резистентная АГ.

В отделе системных гипертензий Института клинической кардиологии им А.Л. Мясникова проведено исследование, посвященное изучению эффективности ПИР алискирена у больных с МС, целью которого явилась оценка влияния алискирена на уровень АД, показатели углеводного, липидного обмена, микроальбуминурии и жесткость сосудистой стенки.

Материалы и методы

В исследовании приняли участие 33 больных с МС. Все включенные в исследование пациенты имели признаки абдоминального ожирения и ИМТ более 25 кг/м². Возраст пациентов варьировал в пределах от 27 до 59 лет, в среднем составил 41,2 ± 0,9 лет. По половому признаку пациенты распределились в соотношении 16 мужчин и 17 женщин. Все пациенты имели АГ I–II степени, длительность АГ составляла от 6 месяцев до 15 лет, в среднем 4,8 ± 3,2 года.

Дополнительные критерии: артериальная гипертония (АД ≥ 130/85 мм рт. ст.), повышение уровня триглицеридов (≥ 1,7 ммоль/л), снижение уровня ХС ЛПВП (3,0 ммоль/л, гипергликемия натощак, нарушение толерантности к глюкозе. Наличие у пациента центрального ожирения и двух из дополнительных критериев является основанием для диагностирования у него метаболического синдрома.

Критериями исключения были тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, включающие артериальную гипертонию III степени, острый инфаркт миокарда, стенокардию III–IV ФК, нестабильную стенокардию, сердечную недостаточность, острое нарушение мозгового крово-обращения, клинически значимые изменения ЭКГ, требующие немедленной терапии; вторичные АГ: реноваскулярную, эндокринную; хроническую почечную недостаточность; тяжелые нарушения функции печени (превышение уровня трансаминаз в 2 раза и более нормы); беременность и период лактации.

Всем пациентам, включенным в исследование, был назначен алискирен в дозе 150–300 мг/сут. До начала исследования 70% пациентов уже принимали антигипертензивную терапию, однако целевого уровня АД не достигли. Больным, которые уже принимали ИАПФ, БРА или антигипертензивные препараты других классов в виде монотерапии в средних терапевтических дозах, но, тем не менее, не достигшим целевого уровня АД, предшествующая терапия была заменена на алискирен в стартовой дозе 150 мг. Если дозы указанных групп препаратов были максимальными, то стартовая доза алискирена составила
300 мг/сут, при необходимости для достижения целевых значений АД к терапии алискиреном добавляли гипотиазид в дозе 12,5 мг.

До и после терапии использовались следующие методы исследования: антропометрические – окружность талии (показа-тель абдоминального ожирения) определяли при помощи сантиметровой ленты, накладываемой циркулярно под краем реберной дуги. ИМТ рассчитывался по формуле Кетле: ИМТ = масса тела (кг) / рост (м), возведенный в квадрат. Показатели – холестерин, триглицериды – определяли в пробах венозной крови, взятой натощак, то есть не ранее чем через 12 ч после последнего приема пищи, при помощи ферментативного колориметрического метода с использованием наборов фирмы DIASYS (Германия) на биохимическом автоанализаторе EXPRESS PLUS (CHIRON/Diagnostics, Великобритания). Содержание глюкозы в плазме крови определяли глюкозооксидазным методом с использованием набора Glucose GOD-PAP (Roche) на автоанализаторе EXPREES PLUS (CHIRON/Diagnostics, Великобритания). Результаты выражали в ммоль/л. Проведение перорального теста толерантности к глюкозе (ПТТГ) начинали не позднее 10 ч утра. После забора пробы венозной крови для определения уровня глюкозы натощак, пациент принимал внутрь 75 г дегидратированной глюкозы, разведенной в 200 мл воды, после чего через 2 ч осуществляли следующий забор крови для определения постпрандиального уровня глюкозы. Микроальбуминурию определяли методом иммунотурбидиметрического анализа. За норму принимали концентрацию альбумина в моче менее 20 мг/л в ночной порции мочи. Регистрация ЭКГ в 12-ти отведениях проводилась по стандартной методике.

Состояние сосудистой стенки оценивали плече-лодыжечным методом объемной сфигмографии с помощью прибора VaSera-1000 (Fucuda Denshi, Япония) по следующим показателям:

• R/L-PWV – скорости пульсовой волны (СПВ) по артериям преимущественно эластического типа справа и слева;
• CAVI1/L-CAVI1 – сердечно-лодыжечному сосудистому индексу справа и слева. Это новый показатель, отражающий истинную жесткость сосудистой стенки. Он позволяет исключить влияние уровня АД на артериальную ригидность. CAVI вычисляется путем регистрации пульсовых волн в двух точках и измерением систолического и диастолического АД (Ps, Pd): CAVI = 1/k 2 (ln x Ps/Pd) PWV" 2 ;
• R-АI – индексу прироста (аугментации), характеризующему величину отраженной волны. Он вычислялся по формуле: R-АI = Р1/Р2, где Р1 – давление на пике ударной волны и Р2 – давление на пике отраженной волны.
• При обработке результатов использовался пакет прикладных программ Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США). При нормальном распределении для анализа применяли параметрический критерий t Стьюдента. Результаты представлены в виде М ± SD. Для каждого признака (из числа включенных в анализ) проводили попарное сравнение заданных групп пациентов (реализаций), с выявлением достоверных различий между ними.

Результаты

В результате лечения алискиреном достоверно снизились практически все исходно повышенные показатели суточного профиля АД. Целевого уровня АД (как САД, так и ДАД) достигли 80% пациентов. В среднем днем САД снизилось с 137,38 ± 2,3 до 126,57 ± 1,9 мм рт. ст. (р ≤ 0,01), ДАД с 84,90 ± 1,99 до 78,14 ± 1,25 мм рт. ст. (р ≤ 0,05) (рис. 1).

На фоне терапии алискиреном произошло значительное снижение индекса времени (ИВ) САД с 53,07 ± 5,91 до 21,28 ± 4,71% (р ≤ 0,001) и ИВ ДАД с 47,70 ± 6,54 до 20,04 ± 4,59% (р ≤ 0,001), что свидетельствует о высокой антигипертензивной эффективности препарата.

У пациентов, принимающих алискирен, через 6 месяцев вес тела снизился в среднем с 95,18 ± 4,84 до 93,03 ± 4,61 кг, однако эти изменения были недостоверными. ИМТ и ОТ существенно не менялись.

В результате терапии алискиреном уровень глюкозы натощак не менялся, однако отмечено достоверное снижение постпрандиального уровня глюкозы с 7,22 ± 0,36 до 6,20 ± 0,22 ммоль/л (р ≤ 0,05) (рис. 2). Показатели липидного обмена достоверно не менялись. В целом по группе значимого снижения микроальбуминурии не произошло, однако, при более тщательном анализе, в группе пациентов с исходно высоким уровнем микроальбуминурии, отмечено достоверное снижение уровня микроальбумина мочи с 70,2 ± 21,7 до 41,3 ± 13,6 мг/л (р ≤ 0,05) (рис. 3).

Еще одной задачей нашего исследования была оценка влияния терапии алискиреном на состояние магистральных сосудов. По данным объемной сфигмографии отмечено уменьшение ригидности артерий. СПВ, которая исходно была выше нормальных значений, достоверно снизилась с 14,21 ± 0,45 до 12,98 ± 0,23 м/с (р ≤ 0,05) (рис. 4), т.е. достигла нормы.

Индексы CAVI имели тенденцию к снижению, однако достоверной динамики этих показателей получено не было. Помимо СПВ и СAVI, оценивался индекс R-AI, дающий представление о системной артериальной эластичности, геометрии и тонусе артериального дерева. Нами зарегистрировано достоверное снижение этого параметра c 1,13 ± 0,04 до 1,01 ± 0,01 (р ≤ 0,05), что свидетельствует об улучшении структурно-функциональных свойств сосудистой стенки.

На фоне назначения алискирена не было существенной динамики показателей креатинина, АСТ и АЛТ. Побочных эффектов на фоне его приема не наблюдалось, абсолютное большинство больных отметили хорошую переносимость препарата и отсутствие нежелательных явлений при его назначении.

Выводы

• Терапия алискиреном сопровождалась хорошим антигипертензивным эффектом со снижением как систолического, так и диастолического АД до целевых значений у 80% пациентов с АГ и МС. Лечение алискиреном у больных с АГ и МС сопровождалось улучшением показателей углеводного обмена: отмечалось достоверное снижение постпрандиального уровня глюкозы.
• Терапия алискиреном не оказала влияния на показатели липидного обмена у больных АГ и МС.
• У пациентов с МС и АГ, а также исходно высоким уровнем микроальбуминурии в результате терапии алискиреном отмечено достоверное снижение микроальбумина мочи.
• На фоне лечения алискиреном зарегистрировано снижение ригидности магистральных артерий и улучшение структурно-функциональных свойств сосудистой стенки, отмечено достоверное снижение скорости пульсовой волны и индекса аугментации R-AI.
• Терапия алискиреном сопровождалась хорошим профилем переносимости и отсутствием нежелательных явлений при его применении.

Таким образом, прямое ингибирование ренина с помощью алискирена у больных с МС и АГ продемонстрировало высокую антигипертензивную эффективность с хорошим профилем переносимости и безопасности. Терапия алискиреном сопровождается достоверным улучшением основных показателей суточного профиля АД, снижением постпрандиального уровня глюкозы, уменьшением исходно повышенного уровня микроальбумина в моче, а также снижением ригидности магистральных артерий уже в первые 6 месяцев лечения.

03.07.2012

386 Просмотры

При артериальной гипертензии (гипертонической болезни) количество фермента Ренина в крови увеличено. Это приводит к стойкому и продолжительному увеличению в крови и тканях организма количества белка Ангиотензина 2. Ангиотензин 2 обладает сосудосуживающим действием, способствует задержке натрия и воды в организме, что приводит к повышению артериального давления. Высокий уровень ангиотензина 2 в крови и тканях продолжительное время становится причиной стойкого повышения артериального давления, то есть – артериальной гипертензии. Ингибитор Ренина – лекарственное вещество, которое вступает в соединение с Ренином, в результате чего Ренин нейтрализуется, теряет ферментативную активность. Это взаимосвязано приводит к уменьшению уровня ангиотензина 2 в крови и тканях – к снижению артериального давления.

АТ2 оказывает сосудосуживающее действие, способствует задержке натрия и воды в организме. Это приводит к увеличению и к увеличению объёма циркулирующей крови. Вторично происходит увеличение силы сердечных сокращений. Всё это суммарно становится причиной повышения (АД) как систолического (верхнего), так и диастолического (нижнего). Чем больше уровень Ренина в крови, тем больше уровень в крови АТ2, тем выше АД.

Последовательность ферментативных превращений: Ренин + Ангиотензиноген = Ангиотензин 1 + АПФ = Ангиотензин 2, называется Ренин-Ангиотензиновой Системой (РАС) или Ренин-Ангиотензин-Альдостероновой Системой (РААС) . Под активацией (усилением активности) РАС подразумевают увеличение уровня в крови Ренина, АТ2.

Высокий уровень Ренина в крови приводит к увеличению уровня АТ2 в крови и тканях. Высокий уровень АТ2 в крови и тканях продолжительное время становится причиной стойкого повышения артериального давления, то есть – .

Уменьшение уровня Ренина в крови взаимосвязано приводит к уменьшению уровня АТ2 в крови и тканях – к уменьшению АД.

Ингибитор Ренина – лекарственное вещество, которое вступает в соединение с Ренином, в результате чего Ренин нейтрализуется, теряет ферментативную активность, уменьшается ферментативная активность Ренина в крови. Ренин связанный с ингибитором Ренина утрачивает способность расщеплять ангиотензиноген до АТ1. При этом взаимосвязано происходит уменьшение уровня АТ2 в крови и тканях – снижение артериального давления, уменьшение активности РАС, улучшение кровотока, кровоснабжения органов и тканей организма.

Алискирен – первый и единственный в настоящее время ингибитор Ренина, с которым проведены все этапы клинических испытаний и который с 2007 года рекомендован для лечения артериальной гипертензии.

Лекарственное вещество Алискирен производится фармацевтической промышленностью под торговыми (коммерческими) названиями:

1. Расилез в виде простого лекарственного препарата, который содержит только одно лекарственное вещество – Алискирен;
2. Ко-Расилез в виде комбинированного (сложного) лекарственного препарата, который содержит два лекарственных вещества: ингибитор ренина Алискирен и мочегонное лекарственное вещество Гидрохлортиазид (салуретик, тиазидный диуретик).

Ваши отзывы и комментарии о применении ингибитора ренина Алискирена для лечения артериальной гипертензии Вы можете разместить ниже.

Прямой ингибитор ренина (алискирен)

Стимулирует секрецию ренина почками снижение объема циркулирующей крови и перфузии почки. Ренин, в свою очередь, превращает ангиотензиноген в ангиотензин I, предшественник ангиотензина II, а последний запускает каскад реакций, ведущих к повышению АД. Таким образом, подавление секреции ренина может снизить продукцию ангиотензина II. На фоне приема тиазидовых диуретиков, ингибиторов АПФ и БРА активность ренина плазмы повышается. Следовательно, подавление активности ренина может оказаться потенциально эффективной стратегией подавления всей ренин-ангиотензиновой системы. Алискирен является первым препаратом нового класса - прямым ингибитором ренина, для которого была доказана гипотензивная активность. Улучшенная биодоступность перорального препарата алискирена по сравнению с ранее предлагавшимися препаратами такого рода и длительный период полувыведения позволяет принимать этот препарат один раз в день.

Алискирен эффективно снижает АД как при монотерапии, так и в комбинации с тиазидовыми диуретиками (гидрохлортиазид), ингибиторами АПФ (рамиприл, лизиноприл). БРА (валсартан) или БКК (амлодипин). Когда алискирен принимается с указанными антигипертензивными средствами, то активность ренина плазмы не повышается, а остается на базальном уровне или даже ниже его. У аликсирена плацебоподобная безопасность и переносимость и он не взаимодействует с широким спектром лекарственных препаратов, за исключением фуросемида. В настоящее время ограничены данные по длительной эффективности и переносимости алискирена больными сахарными диабетом с АГ. В итоге точная роль этого препарата в лечении АГ у больных сахарным диабетом окончательно не установлена.

АЛИСКИРЕН (ALISKIREN) (препарат Расилез) – таблетки 150 мг и 300 мг, начальная доза 150 мг/1 раз в сут, при недостаточном контроле АД через 2 недели доза может быть увеличена до 300 мг/1 раз в сут

Механизм действия . Антигипертензивное средство, селективный ингибитор ренина непептидной структуры. При применении алискирена в качестве средства монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными средствами нейтрализуется подавление отрицательной обратной связи, в результате снижается активность ренина плазмы крови (у больных с артериальной гипертензией в среднем на 50-80%), а также уровней антитензина I и II. После первого приема не наблюдается гипотензивной реакции (эффекта первой дозы) и рефлекторного увеличения ЧСС в ответ на вазодилатацию.

Фармакокинетика. После приема внутрь время достижения максимальной концентрации алискирена в плазме крови составляет 1-3 ч, абсолютная биодоступность – 2,6%. Одновременный прием пищи не оказывает существенного влияния на фармакодинамику препарата. Поэтому алискирен можно применять независимо от приема пищи. Алискирен умеренно связывается с белками плазмы крови (47-51%), независимо от концентрации. Период полувыведения алискирена составляет 40 ч (варьирует от 34 до 41 ч). Выводится главным образом в неизмененном виде через кишечник (91%). Около 1.4% принятой внутрь дозы метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. После приема внутрь около 0.6% алискирена выводится почками. При применении алискирена у больных старше 65 лет коррекции дозы препарата не требуется. Фармакокинетика алискирена существенно не изменяется у больных с легкими и умеренными нарушениями функции печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Лекарственное взаимодействие. Вероятность взаимодействия алискирена с другими лекарственными средствами низкая.При применении алискирена с одним из указанных ниже препаратов возможно изменение его C max или AUC: валсартан (снижение на 28%), метформин (снижение на 28%), амлодипин (повышение на 29%), циметидин (повышение на 19%). Поскольку в экспериментальных исследованиях было установлено, что Р-гликопротеин (мембранный переносчик молекул) играет важную роль в регуляции абсорбции и распределения алискирена, возможно изменение фармакокинетики последнего при одновременном применении с веществами, ингибирующими P-гликопротеин (в зависимости от степени ингибирования). Не установлено значимого взаимодействия алискирена со слабо или умеренно активными ингибиторами P-гликопротеина, такими, как атенолол, дигоксин, амлодипин и циметидин. При одновременном применении с активным ингибитором P-гликопротеина аторвастатином (в дозе 80 мг/) в равновесном состоянии отмечается повышение AUC и C max алискирена (доза 300 мг/) на 50%. При одновременном приеме активного ингибитора P-гликопротеина кетоконазола (200 мг) и алискирена (300 мг) наблюдается повышение C max последнего на 80%. В экспериментальных исследованиях одновременный прием алискирена с кетоконазолом приводил к повышению абсорбции последнего из ЖКТ и снижению его выведения с желчью. Изменения плазменной концентрации алискирена в плазме при одновременном применении с кетоконазолом или аторвастатином ожидаются в диапазоне концентраций, определяемых при увеличении дозы алискирена в 2 раза. В контролируемых клинических исследованиях была продемонстрирована безопасность алискирена в дозе 600 мг и увеличения максимальной рекомендуемой терапевтической дозы в 2 раза. При применении алискирена вместе с кетоконазолом или аторвастатином коррекции дозы алискирена не требуется. При применении с таким высоко активным ингибитором P-гликопротеина, как циклоспорин (200 и 600 мг), у здоровых лиц отмечалось увеличение C max и AUC алискирена (75 мг) в 2.5 и 5 раз соответственно (не рекомендуется применять алискирен одновременно с циклоспорином). При одновременном применении алискирена с фуросемидом отмечается снижение AUC и C max фуросемида на 28% и 49% соответственно. Для предотвращения возможной задержки жидкости при назначении алискирена вместе с фуросемидом в начале и в процессе лечения необходимо корректировать дозу фуросемида в зависимости от клинического эффекта. С осторожностью следует применять алискирен одновременно с солями калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли или любыми другими лекарственными средствами, которые способны повышать концентрацию калия в крови.

Побочное действие. Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея. Дерматологические реакции: иногда - кожная сыпь.Со стороны лабораторных показателей: редко - незначительное снижение концентрации гемоглобина и гематокрита (в среднем на 0.05 ммоль/л и 0.16% соответственно), не требовавшее отмены лечения, незначительное повышение концентрации калия в сыворотке крови (0.9% в сравнении с 0.6% при приеме плацебо). Аллергические реакции: в отдельных случаях - ангионевротический отек.

Противопоказания и ограничения. Противопоказания: детский и подростковый возраст до 18 лет, беременность, период лактации (грудного вскармливания), повышенная чувствительность к алискирену. Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Эффективность и безопасность применения алискирена не установлены у больных с нарушениями функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Эффективность и безопасность применения алискирена не установлены: у больных с тяжелыми нарушениями функции почек (сывороточный креатинин >150 мкмоль/л для женщин и >177 мкмоль/л для мужчин и/или скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин), с нефротическим синдромом, реноваскулярной гипертензией и при проведении регулярной процедуры гемодиализа.

С осторожностью следует применять алисикирен у больных с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, сахарным диабетом, сниженным ОЦК, гипонатриемией, гиперкалиемией или пациентам после трансплантации почки.

Эффективность и безопасность применения алискирена не установлены: у больных с тяжелыми нарушениями функции почек (сывороточный креатинин >150 мкмоль/л для женщин и >177 мкмоль/л для мужчин и/или скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин), с нефротическим синдромом, реноваскулярной гипертензией и при проведении регулярной процедуры гемодиализа, а также у больных с нарушениями функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), у больных с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки.

У больных с сахарным диабетом на фоне терапии алискиреном в комбинации с ингибитором АПФ отмечалось повышение частоты гиперкалиемии (5.5%). При применении алискирена и других препаратов, влияющих на РААС, у больных, страдающих сахарным диабетом, необходимо регулярно контролировать электролитный состав плазмы крови и функцию почек.

На фоне терапии алискиреном возможно повышение концентрации калия, креатинина, азота мочевины крови, характерное для препаратов, влияющих на РААС. В начале лечения алискиреном у больных со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией (в т.ч. на фоне высоких доз диуретиков) возможна симптоматическая артериальная гипотензия. Перед применением следует провести коррекцию нарушений водно-солевого баланса. У больных со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией лечение следует проводить под тщательным медицинским наблюдением.