Что такое иммунодепрессивное действие. Лекарственные средства иммуносупрессивной действия. Побочные реакции и противопоказания

Иммуносупрессорные средства (иммуносупрессоры) - средства, подавляющие иммунный ответ организма.
Иммуносупрессоры применяют для предупреждения реакции отторжения трансплантанта, а также для подавления аллергических реакций и аутоиммунных процессов.
Иммуносупрессорной активностью обладают вещества различных фармакологических групп.

Классификация иммуносупрессоров

1. Цитостатические средства:

а) алкилирующие средства: циклофосфамид;
б) антиметаболиты: азатиоприн (Имуран).

1. Препараты глюкокортикоидов: преднизолон, дексаметазон.
2. Антибиотики с иммуносупрессорной активностью: циклоспорин (Сандим- мун), такролимус.
3. Препараты антител:

а) препараты поликлональных антител: антитимоцитарный иммуноглобулин (Тимоглобулин);
б) препараты моноклональных антител к рецепторам интерлейкина-2: дак- лизумаб (Зенапакс).
Цитостатики оказывают выраженное иммуносупрессорное действие, "связанное с их угнетающим влиянием на деление лимфоцитов (см. гл. 42 «Противоопухолевые средства»). Однако цитостатики не обладают избирательностью действия, и их применение может сопровождаться выраженными побочными явлениями. Они оказывают угнетающее влияние на кроветворение и вызывают лейкопению, тромбоцитопению, анемию; возможны активация вторичной инфекции, развитие септицемии.

В качестве иммуносупрессора из группы цитостатиков наиболее часто применяют азатиоприн.
Азатиоприн (Имуран) представляет собой синтетическое имидазольное производное 6-меркаптопурина. Оказывает иммуносупрессивный и цитостати- ческий эффекты. Иммуносупрессорное действие связано с нарушением активности Т-супрессоров и снижением пролиферации В-лимфоцитов. По механизму действия является антиметаболитом. При пероральном применении в стенке кишечника и в лимфоидной ткани азатиоприн метаболизируется с образованием 6-меркаптопурина, затем превращается в 6-тиоинозиновую кислоту, которая конкурирует с инозиновой кислотой, участвующей в синтезе гуаниловой и аденило- вой кислот. Данный механизм приводит к нарушению синтеза ДНК и блоку редупликации генома клетки в S-фазу клеточного цикла.
Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта в кровь, его биодоступность составляет 20%, что обусловлено высоким пресистемным метаболизмом азатиоприна. Максимальная концентрации достигается в течение 2 ч. Метаболизируется в печени; tw составляет 5 ч. Выводится с желчью и с мочой.
Применяется для предупреждения тканевой несовместимости при пересадке органов; для лечения аутоиммунных заболеваний - ревматоидного артрита, не- специфического язвенного колита, системной красной волчанки, волчаночного нефрита и др. При назначении препарата возможны: тошнота, рвота, анорексия, лейкопения, тромбоцитопения, кожная сыпь, артралгия, миалгия, инфекции, токсический гепатит.

Механизм иммуносупрессорного действия препаратов глюкокортикоидов связан с угнетением продукции интерлейкинов и пролиферации Т-лимфо- цитов. В отличие от цитостатиков, препараты глюкокортикоидов оказывают более избирательное действие (не оказывают влияния на эритро-, тромбо- и лейкопоэз, в меньшей степени подавляют продукцию В-лимфоцитов).
В качестве иммуносупрессоров применяются синтетические препараты глюкокортикоидов: преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон. Синтетические препараты глюкокортикоидов при приеме внутрь быстро всасываются, в крови на 60-70% связываются со специальным транспортным белком транскортином и альбуминами, инактивируются в печени, оказывают более продолжительное действие, чем эндогенные глюкокортикоиды.
В качестве иммуносупрессоров препараты глюкокортикоидов применяют для лечения аутоиммунных заболеваний (ревматизм, ревматоидный артрит, деформирующий остеоартроз, системная красная волчанка, склеродермия, болезнь Бехтерева, гемолитическая анемия и тромбоцитопения и др.), в комплексной терапии - для предупреждения реакции отторжения трансплантата и злокачественных новообразований.
При длительном системном применении препаратов глюкокортикоидов развиваются следующие побочные эффекты: ульцерогенное действие, кушингоидный синдром (ожирение с преимущественным отложением жира в области лица, груди), стероидный диабет, остеопороз, атрофия кожи и мышц, задержка натрия и воды в организме, артериальная гипертензия, обострение хронических инфекций, нарушение менструального цикла, патология ЦНС, катаракта, синдром отмены.
Циклоспорин (Сандиммун) - антибиотик, продуцируемый грибами, представляет собой нейтральный гидрофобный циклический пептид, состоящий из 11 аминокислот. Подавляет продукцию интерлейкина-2, что приводит к угнетению дифференцировки и пролиферации Т-лимфоцитов. Биодоступность при приеме внутрь составляет 30%. Максимальная концентрация достигается через

1. ч. tw у здоровых добровольцев составляет 6,3 ч, а у больных с тяжелыми заболеваниями печени - до 20 ч. Выводится через желудочно-кишечный тракт и почками. Препарат показан для предупреждения аллогенной трансплантации сердца, легких, печени, поджелудочной железы и других органов, при пересадке костного мозга; при аутоиммунных заболеваниях. При назначении препарата могут развиться: нарушение функции почек и печени, потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея, панкреатит, повышение АД, головная боль, парестезии, судороги, аллергические реакции, гиперплазия десен, тромбоцитопения, задержка калия "и жидкости.

Такролимус по механизму действия и показаниям к применению близок к циклоспорину.
Тимоглобулин представляет собой препарат антител кролика к тимоци- там человека. Показан для профилактики и лечения реакций отторжения трансплантата при пересадке почек, сердца, печени, поджелудочной железы; для лечения апластической анемии. Препарат может вызвать следующие побочные эффекты: лихорадка, эритематозные и гнойничковые поражения кожи, тромбоцитопения, нейтропения, сывороточная болезнь. Анафилактоидные реакции, сопровождающиеся снижением АД, развитием синдрома шокового легкого, лихорадкой, уртикарной сыпью, могут развиться во время или сразу после инфузии препарата. Данные симптомы отмечаются, главным образом, после первого введения, их частота снижается при повторном применении.

Даклизумаб - препарат моноклональных антител к рецепторам интерлейкина-2 (ИЛ-2). Подавляет ИЛ-2-зависимую пролиферацию Т-лимфоцитов, угнетает синтез антител и иммунный ответ на антигены. Применяется для профилактики отторжения трансплантата при пересадке почек. Назначается в комбинации с циклоспорином и глюкокортикоидами. Даклизумаб может вызвать следующие побочные эффекты: затруднение дыхания, лихорадку, гипертензию или гипотензию, тахикардию, отеки на ногах, отек легкого, тремор, тошноту, инфекционные осложнения, гипергликемию, артралгию, миалгию, головную боль, бессонницу, диспепсию, диарею.
Взаимодействие иммуносупрессорных средств с другими лекарственными средствами

Иммуносупрессорные средства	Взаимодействующий препарат (группа препаратов)	Результат взаимодействия
Азатиоприн	Аллопуринол	Уменьшение пресистемного метаболизма азатиоприна, повышение его биодоступности и токсичности
	Иммуносупрессоры (препараты глюкокортикоидов, циклофос- фамид, циклоспорин, меркапто- пурин)	Увеличивается риск развития инфекций и злокачественных новообразований
		Уменьшение содержания антител при иммунизации больных, опасность развития вирусной инфекции
Циклоспорин	Препараты андрогенов Циметидин Даназол Дилтиазем Эритромицин Препараты эстрогенов Кетоконазол	Увеличение плазменной концентрации циклоспорина, повышение риска нефро- и гепатотоксичности
	Нестероидные противовоспалительные средства (особенно ин- дометацин)	Усиление нефротоксичности
	Калийсберегающие диуретики Калийсодержащие препараты	Гиперкалиемия
	Иммуносупрессоры	Увеличение риска развития инфекции и лимфопролиферативных нарушений
	Вакцины, содержащие живые или убитые вирусы	Уменьшение содержания антител при иммунизации больных, риск развития вирусной инфекции
Иммуноглобулин антитимоцитар- ный	Циклоспорин	Чрезмерное усиление иммуносупрессии
	Живые вирусные вакцины	Риск развития генерализованных вирусных инфекций

Основные препараты

Международное непатентованное название	Патентованные (торговые) названия	Формы выпуска	Информация для пациента
1	2	3	4
Азатиоприн (Azathioprinum)	Имуран	Таблетки по 0,05 г	Дозируют индивидуально с учетом патологии и переносимости препарата. Принимают перед сном после еды для уменьшения раздражения слизистой оболочки желудка и предупреждения тошноты и рвоты. Пропущенная доза: при приеме препарата 1 раз в сутки не следует принимать пропущенную дозу и двойные дозы; при приеме препарата несколько раз в день пропущенную дозу следует принять как можно скорее, в следующий прием можно принять двойную дозу. Необходимо посоветоваться с врачом, если пропущен прием более одной дозы в этот день. Лечение проводят под тщательным врачебным контролем и под контролем картины периферической крови
Циклоспорин (Cyclosporinum)	Сандиммун	Капсулы по 0,05 и 0,1 г; раствор для перорального применения, содержащий 0,1 г в 1 мл; концентрат для внутривенной инфузии (ампулы по 1 и 5 мл, содержащие по 0,05 г препарата в 1 мл)	Вводят внутривенно и внутрь. Пища увеличивает биодоступность препарата за счет повышения всасывания и уменьшения эффекта первого прохождения через печень. Раствор для перорального приема смешивают с молоком, соком комнатной температуры и сразу выпивают. Во избежание раздражения слизистой ЖКТ препарат принимают после еды. Избегают употребления пищи, богатой калием (картофель, капуста, изюм, курага) из-за риска гиперкалиемии. Сок из грейпфрутов повышает всасывание препарата. Пропущенная доза: следует принять пропущенную дозу как можно скорее, если не прошло 12 ч и не принимать ее вообще, если близок прием следующей дозы препарата. Не следует принимать двойные дозы
Иммуноглобулин антитимо- цитарный (Antithymocyte immunoglobu- linum)	Тимоглобулин	Флаконы с лиофи- лизированным порошком для инъекций, содержащие по 0,025 г, в комплекте с растворителем	Дозируют индивидуально в зависимости от показаний, возраста и массы тела пациента. Назначают под тщательным врачебным контролем
Даклизумаб (Daclizumab)	Зенапакс	Концентрирован - ный раствор для инфузий 0,5% по 5 мл (1мл - 5 мг).	Приготовленный раствор для внутривенного введения можно хранить в течение суток в холодильнике или в течение 4 ч при комнатной температуре.

Окончание таблицы

1. ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА (ИМУНОСТИМУЛЯТОРЫ)

Средства, стимулирующие процессы иммунитета (иммуностимуляторы) применяют при иммунодефицитных состояниях, хронических вяло текущих инфекциях, а также при некоторых онкологических заболеваниях.
3^.2.1. Полипептиды эндогенного происхождения и их аналоги
"Тималин, тактивин, миелопид, имунофан
Тималин и тактивин представляют собой комплекс полипептидных фракций из тимуса (вилочковой железы) крупного рогатого скота. Являются препаратами первого поколения из данной группы. Препараты восстанавливают количество и функцию Т-лимфоцитов, нормализуют соотношение Т- и В-лимфо- цитов, их субпопуляций и реакции клеточного иммунитета, повышают активность естественных киллеров, усиливают фагоцитоз и продукцию лимфокинов.
Показания к применению препаратов: комплексная терапия заболеваний, сопровождающихся понижением клеточного иммунитета - острые и хронические гнойные и воспалительные процессы, ожоговая болезнь, трофические язвы, угнетение кроветворения и иммунитета после лучевой и химиотерапии. При использовании препаратов могут возникать аллергические реакции.
Миелопид получают из культуры клеток костного мозга млекопитающих (телят, свиней). В его состав входят 6 миелопептидов (МП), каждый из которых обладает определенными биологическими функциями. Так, МП-1 усиливает активность Т-хелперов, МП-3 стимулирует фагоцитарное звено иммунитета. Механизм действия препарата связан со стимуляцией пролиферации и функциональной активности В- и Т-клеток. Выпускается в виде стерильного порошка по 3 мг во флаконах. Миелопид применяют в комплексной терапии вторичных иммунодефицитных состояний с преимущественным поражением гуморального звена иммунитета, для профилактики инфекционных осложнений после хирургических вмешательств, травм, перенесенного остеомиелита, при неспецифических легочных заболеваниях, хронических пиодермиях. Побочные эффекты препарата - головокружение, слабость, тошнота, гиперемия и болезненность в месте введения.
Имунофан представляет собой синтетический гексапептид (аргинил-аспа- рагил-лизил-валил-тирозил-аргинин). Препарат стимулирует образование ИЛ-2 иммунокомпетентными клетками, повышает чувствительность лимфоидных клеток к этому лимфокину, снижает продукцию ФИО, оказывает регулирующее влияние на выработку медиаторов иммунитета (воспаления) и иммуноглобулинов.

Выпускается в виде 0,005% раствора. Применяется при лечении иммунодефицит - ных состояний.
Все препараты этой группы противопоказаны беременным, миелопид и иму- нофан противопоказаны при наличии резус-конфликта матери и плода.

Иммуносупрессивные лекарственные средства (иммунодепрессанты ) - это препараты различных фармакологических и химических групп, которые подавляют иммунологические реакции организма. Назначают для лечения тяжелых аутоиммунных заболеваний и угнетение реакции отторжения трансплантата, а также для ослабления воспалительных процессов неясной этиологии. Некоторые иммунодепрессанты входят в арсенал противоопухолевых лекарственных средств.

Классификация иммуносупрессивных лекарственных средств:

1. Антиметаболиты: меркаптопурин, азатиоприн, метотрексат, бреквинар, микофе- нолат мофетила, аллопуринол и др.;

2. Алкилирующие соединения: циклофосфан, хлорбутин и др.

3. Антибиотики циклоспорин А, такролимус (FK 506), хлорамфеникол, противоопухолевые (актиномицин: дактиномицин) и др.;

4. Алкалоиды: винкристин, винбластин;

5. ГКС: гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон и др.;

6. Антитела: антилимфоцитарной глобулин (АЛГ), антитимоцитарный глобулин (АТГ), моноклональные антитела (ОКТ-3, Симулект, Зенапакс) и др.;

7. Производные различных групп НПВП (ацетилсалициловая кислота, парацетамол, диклофенак натрия, напроксен, кислота мефенаминовая и др.), Ферментные препараты (аспарагиназа), производные 4-аминохинолина (делагил), гепарин, кислота аминокапроновая, препараты золота, пеницилламин и др.

Среди современных методов подавления иммунитета (назначение специфических антигенов и антител, антилимфоцитарной и антимоноцитарнои сывороток, рентгеновское облучение, удаление лимфоидной ткани) предпочтение отдается назначению имуносупресантив как в виде мототерапии, так и в сочетании с другими ЛС.

Фармакодинамика. Действие имуносупресантив на клетки иммунокомпетентных системы является неспецифической. Влияние их направлен на фундаментальные механизмы клеточного деления и ключевые этапы биосинтеза белка в различных клетках, в том числе имунокомпе- тентных. Несмотря на универсальные цитостатические свойства, иммунодепрессанты различаются по направленности действия на определенные этапы иммуногенеза, что важно учитывать при выборе препарата, адекватного каждой конкретной ситуации (рис. 15.1). Фармакология отдельных групп приведена в разд. "Противоопухолевые средства".

Все известные ныне иммунодепрессанты проявляют разную активность. Мягкую имуносупре- сивного действием обладают НПВС, гепарин, препараты золота, пеницилламин, хлорохин и некоторые другие, в связи с чем их нередко называют "малыми" иммуносупрессантами. Умеренный иммуносупрессивным эффект проявляют средние дозы ГКС. Мощными есть цитостатики (препараты, применяемые как противоопухолевые), в частности антиметаболиты и алкилирующие соединения, антитела, антибиотики и др., Которые считают настоящими иммуносупрессоров, или «большими» иммуносупрессантами.

Рис. 15.1. Точки приложения имуносупресантив

Показания. Для выбора иммунодепрессанты общим ориентиром может служить классификация, в которой выделяются 3 основные группы:

I группа объединяет соединения, которые проявляют наиболее выраженный иммуносупрессивным эффект при введении перед антигенной стимуляцией или одновременно с ней. Возможными точками их влияния механизмы распознавания, переработки АГ и передачи информации. К этой группе относятся некоторые алкилирующие соединения, ГКС и др.

II группа препаратов осуществляет иммуносупрессивным эффект при введении через 1-2 суток после антигенной стимуляции, потому что в это время происходит торможение пролифера- тивной фазы иммунного ответа. При их введении в организм в АГ или более чем через неделю после него, иммуносупрессивным эффект не развивается. В эту группу входят антиметаболиты, алкалоиды, актиномицин и большинство алкилирующих соединений.

III группа содержит соединения, которые являются эффективными как до, так и после антигенного воздействия. Они, как правило, несколько точек приложения в цепи иммунного ответа. К этой группе относятся, например, АЛГ, АТГ, циклофосфамид, аспарагиназа.

Следуя этой классификации, препараты I группы следует назначать при трансплантации органов, когда необходимо достижение имунотолерантности с целью предотвращения развития реакции "трансплантат против хозяина". При аутоиммунных заболеваниях, когда необходимо затормозить пролиферативные процессы, в случае длительной сенсибилизации антигеном по типу "цепной реакции", целесообразно применять препараты II или ИН групп.

Спектр препаратов, которые необходимо использовать, и схемы дозирования зависят от специфики расстройств. В таблице 15.3 приведены некоторые аспекты клинического применения иммуносупрессивных средств.

Таблица 15.3

Показания к назначению имуносупресантив

заболевания	Препараты, используемые
аутоиммунные:
Аутоиммунная гемолитическая анемия	Преднизолон, циклофосфамид, меркаптопурин, азатиоприн
острый гломерулонефрит	Преднизолон, циклофосфамид, меркаптопурин
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура	Преднизолон, винкристин, иногда меркаптопурин или азатиоприн, высокие дозы γ-глобулина
Различные "аутореактивные" расстройства (СКВ, хронический активный гепатит, липоидные нефрозы, воспалительные заболевания кишечника и др.)	Преднизолон, циклофосфамид, азатиоприн, циклоспорин
изоиммунные :
Гемолитическая анемия новорожденных		Rh0 (D) -имуноглобулин
Трансплантация органов:
	Циклоспорин, азатиоприн, преднизолон, АЛГ, ОКТЗ
	ОКТЗ, дактиномицин, циклофосфамид
	Циклоспорин, преднизолон
Костного мозга (HLA-совместимые)	АЛГ, общее облучение, циклоспорин, циклофосфамид, преднизолон, метотрексат, костный мозг донора, обработанный моноклональными анти-Т-клеточными антителами, имунотоксины

Практический опыт показывает, что иммунодепрессанты легко подавляют первичный иммунный ответ, труднее - вторичную. В связи с этим иммунодепрессанты рекомендуют назначать в самом начале заболевания. Поскольку большинство истинных иммуно супрессоров имеют ограниченное влияние на эффекторные механизмы иммунного ответа, одновременно с ними применяют глюкокортикостероиды или НПВС, которые уменьшают интенсивность эффекторных реакций.

Необходимо отметить, что хотя некоторые препараты, применяемые при химиотерапии рака, используются и для иммуносупрессии, лечение этих категорий больных основано на различных принципах. Разница в характере и кинетике пролиферации опухолевых и иммунных клеток позволяет обеспечить большую избирательность токсического действия препарата в отношении нежелательного иммунного клона при аутоиммунных заболеваниях, чем при лечении опухоли. Для иммуносупрессии цитостатики используют ежедневно в низких дозах. Те же средства при химиотерапии рака назначают прерывисто в больших дозах, вызывает восстановлению иммунитета между "" ударными "курсами.

Назначая иммунодепрессанты, следует помнить, что ряд препаратов (например, азатиоприн, меркаптопурин, дактиномицин, циклофосфамид и т.д.) дозой, меньше лечебную, могут стимулировать отдельные звенья иммунной системы и, таким образом, вместо иммуносупрессорной действия производить иммуностимулирующее действие (эффект "маятника »). Поэтому иммунодепрессанты необходимо назначать такой дозой, которая обеспечивает выраженное торможение иммунитета (пролиферацию). Лечение, как правило, длится от нескольких недель до года и более. Из-за отмены препарата возможны рецидивы или ухудшение течения заболевания. При достижении терапевтического эффекта следует переходить на поддерживающую дозу, которая в 2-3 раза ниже.

Пока невозможно влиять на изолированные клеточные группы и проводить селективную иммунотерапию, поэтому чаще наибольший терапевтический эффект вызывает комбинированное применение иммуносупрессивных средств. Комбинированное лечение позволяет снизить дозы выбранных средств в 2-4 раза против привычных и не только достичь лучшего эффекта, но и лучшего переносимость препаратов.

Побочное действие. Иммуносупрессанты очень токсичны. Итак, если применение имуносу- пресорив при трансплантации органов является жизненно необходимым, то вопрос о целесообразности назначения их для лечения аутоиммунных заболеваний каждый раз должен решаться индивидуально. Назначение иммуносупрессоров следует делать только тогда, когда возможности другой терапии исчерпаны, а шансы на успех превышает риск иму- носупресии.

Осложнения, вызываемые иммуносупрессантами, чрезвычайно опасными и должны учитываться при каждом решении вопроса о целесообразности проведения иммуносупрессивной терапии. Побочные эффекты могут возникать на ранних и поздних сроках после назначения иммуносупрессивной терапии.

На ранних сроках чаще наблюдаются такие осложнения.

1. Нарушение функций костного мозга. Это осложнение вследствие малой селективности имуносупресантив, которые поражают все клетки с высокой митотической активностью. Костный мозг поражается практически у всех больных при длительной терапии с назначением высоких доз. Нарушения гемопоэза особенно часто возникают при лечении метотрексатом и алкилирующими соединениями. При применении средних доз азатиоприна и актиномицина они наблюдаются редко.

2. Нарушение функций желудочно-кишечного тракта. При применении иммуносупрессивных препаратов часто наблюдаются тошнота, рвота, понос. Иногда эти расстройства самостоятельно исчезают даже при длительном лечении. В некоторых случаях возникают желудочно-кишечные кровотечения, особенно это характерно для метотрексата. Для снятия или уменьшения этих побочных эффектов рекомендуют вводить препараты парентерально.

3. Склонность к инфекциям. Наибольшая опасность для возникновения инфекций наблюдается при комбинировании имуносупресантив с кортикостероидами. Следует отметить, что иногда даже на этом фоне могут возникать тяжело протекающего грибковые и бактериальные заболевания. При проведении профилактических прививок иммуносупрессивную терапию отменяют.

4. Аллергические реакции. Чаще всего они возникают при введении имуносупресантив из группы антител и проявляются в виде кожных поражений, медикаментозной лихорадки, эозинофилии.

Нарушения, проявляющиеся на поздних сроках, еще достаточно не изучены. их следует отличать как от проявлений самого заболевания, так и от расстройств, возникающих от приема имуносупресантив:

1. Канцерогенная действие. Цитостатические препараты могут иметь онкогенную действие, так как они приводят к изменениям ДНК и вместе с тем - генетического кода. Одновременно может блокироваться иммунологический контроль за индукцией и ростом опухолевых клеток. Злокачественные опухоли (лимфосаркомы) у больных, подлежащих иммуносупрессии с целью подавления реакции отторжения трансплантата, появляются в 100 раз чаще, чем у остального населения.

2. Влияние на репродуктивную функцию и тератогенный эффект. Иммуносупрессивная терапия может вызвать бесплодие у женщин и мужчин. Это осложнение отмечают от 10 до 70% случаев. Данные о тератогенным действием препаратов не являются однозначными. По крайней мере, рекомендуется избегать беременности в течение хотя бы 6 месяцев после окончания курса лечения.

3. Иммуносупрессанты вызывают задержку роста у детей.

4. Другие осложнения (фиброз легких, синдром гиперпигментации, геморрагические циститы, алопеция). При применении антиметаболитов наблюдаются нарушения функций печени. Алкалоиды барвинка имеют нейротоксическое действие.

Рациональная иммуносупрессивная терапия возможна лишь при условии иммунологического контроля и постоянного наблюдения врача.

Противопоказания. Поскольку иммунные заболевания очень часто имеют неблагоприятное прогнозирования, то противопоказания для проведения иммуносупрессивной терапии являются относительными. Особенно осторожными следует быть при таких ситуаций: наличие инфекции, недостаточная функция костного мозга, снижение функции почек (опасность по кумуляции), беременность, нарушение функции печени, почек, органические нарушения в иммунной системе, онкозаболевания. Следует подходить взвешенно к назначению имуносупресантив детям и подросткам.

• Ранее использовали термины "иммунодепрессия", "иммунодепрессанты" Однако на сегодня общепринятым является корректно определение "угнетение иммунитета" как "иммуносупрессия" ("иммунодепрессанты").
• Лекарственные средства, обозначенные в этой рубрике, не имеют самостоятельного клинического значения, их назначают в комплексной иммуносупрессивной терапии в сочетании с другими иммуносупрессантами, которые относятся к 1-5 й групп.

Во второй половине XX столетия иммуносупрессивные препараты превратились из неспецифических миелоток- сичных средств в препараты, использующие в качестве мишени особые ферменты, которые катализируют реакции, требуемые для нормальных иммунных функций. В настоящее время наше понимание Т-клеточной функции во многом основано на исследованиях, проводимых для понимания механизма действия циклоспорина. Как каждый элемент узнавания антигенов, Т-клеточная активация, цитокинный синтез и Т-клеточный зависимый цитолизис не находят объяснения, и исследователи изобретают специфические, менее токсичные и более эффективные препараты для препятствия иммунной реакции. Данный процесс называется рациональной разработкой препаратов, и он заменяет собой выбор потенциальных иммуносупрессивных препаратов, основанный на их способности разрушать или препятствовать активации Т- и В-клеток invitro.Хотя при лечении заболеваний у людей применяется специфическая иммуносупрессия с использованием вызванных естественным путем и генетически разработанных антител, растворимых фрагментов рецепторов и другие биологические методы, большинство из них не применимы при лечении заболеваний у животных. В обозримом будущем в клинической ветеринарной медицине иммуносупрессия будет продолжать применяться с использованием химиотерапии. По мере того как будут становиться все более доступными новые иммуносупрессивные препараты и врачи будут знакомиться с их показаниями, действием и побочными эффектами, иммуносупрессия станет еще более специфическим, эффективным и безопасным методом.

Миелотоксичные препараты

Циклофосфамид
Главное действие циклофосфамида основано на алкилировании дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) во время S-фазы клеточного цикла. Изменения в структуре ДНК могут оказаться смертельными для клетки или вызвать нарушение кодирования, препятствующее репликации клеток или транскрипции ДНК. Циклофосфамид вызывает Т- и В-клеточную лимфопению и подавляет как Т-клеточную активность, так и образование антител. Циклофосфамид назначается собакам для лечения кортикостероид-резистентной аутоиммунной гемолитической анемии, кортикостероид-резистентной тромбоцитопении, ревматоидного артрита и полимиозита (в сочетании с кортикостероидами). Циклофосфамид назначается кошкам при лечении аутоиммунной гемолитической анемии и ревматоидного артрита. Миелосупрессия, гастроэнтерит, алопеция и геморрагический цистит являются основными осложнениями, вызываемыми лечением циклофосфамидом.

Азатиоприн
Азатиоприн является аналогом пурина, который метаболизируется в рибонуклеотидные монофосфаты. Слабая конверсия в дифосфаты и трифосфаты ведет к внутриклеточной аккумуляции монофосфатов, что вызывает подавление обратной связи ферментов, необходимых для биосинтеза пуринных нуклеотидов. Образующиеся аналоги трифосфата сливаются с ДНК, что приводит к нарушению кодирования рибонуклеиновой кислоты (РНК) и ошибочной транскрипции. Азатиоприн оказывает более значительное действие на гуморальный, нежели на клеточно-опосредованный иммунитет. При лечении иммуноопосредованных заболеваний у собак азатиоприн обычно назначался в сочетании с кортикостероидным препаратом и/или с циклофосфамидом. Азатиоприн применялся для лечения аутоиммунной тромбоцитопении, аутоиммунной гемолитической анемии, аутоиммунных кожных заболеваний, хронического гепатита, тяжелой формы миастении (myastheniagravis), иммуноопосредованной гломерулопатии, хронического атрофического гастрита, системной красной волчанки (см. след, статью) и воспалительных заболеваний кишечника.

Несмотря на сильную миелотоксичность азатиоприна при лечении кошек, данный препарат применялся у них для лечения аутоиммунных кожных заболеваний. При назначении в максимально переносимых дозах азатиоприн и преднизолон не подавляют эффективно реакцию отторжения почечных аллотрансплантатов, несовместимых с главным комплексом гистосовместимости у собак (МНС). Однако при приеме через день (1-5 мг/кг) в сочетании с циклоспорином азатиоприн применялся для успешного сохранения совместимых с МНС почечных аллотрансплантатов у собак. Основным осложнением, которое встречается при приеме азатиоприна, является супрессия костного мозга, которая может привести к лейкопении, анемии и тромбоцитопении. Также могут возникнуть острый панкреатит и гепатотоксичнсть.

Метотрексат
Метотрексат лучше других препаратов подавляет редуктазу фолиевой кислоты, которая необходима для уменьшения дигидрофолата до тетрагидрофолата и оказывает влияние на производство пуринов и пиримидинов. Метотрексат оказывает действие во время фазы Sклеточного цикла используется главным образом в качестве противоопухолевого препарата у собак и кошек при лимфомах, карциномах и саркомах. У людей метотрексат применяется для лечения ревматоидного артрита и псориаза. Наиболее распространенным осложнением после приема метотрексата является желудочно-кишечная токсичность.

Глюкокортикоиды

Преднизолон
Глюкокортикоиды и, в частности, преднизолон оказывают как непосредственное, так и косвенное действие на иммунную реакцию. Глюкокортикоиды стабилизируют клеточную мембрану эндотелиальных клеток и подавляют образование местных хемотаксических факторов, уменьшая таким образом инфильтрацию нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов. В аллогенных тканях подавляется выделение деструктивных протеолитических ферментов, таких как коллагеназа, эластаза и активатор плазминогена. Глюкокортикоиды также подавляют выделение арахидоновой кислоты из фосфолипидов мембраны. Это подавление препятствует синтезу простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов, которые являются главными медиаторами воспаления. Глюкокортикоиды производят перераспределение моноцитов и лимфоцитов из периферической системы кровообращения в лимфатическую и костный мозг. Это перераспределение в первую очередь оказывает влияние на Т-клетки. Активация Т-клеток и цитотоксичность также уменьшаются. Глюкокортикоиды подавляют активность цитокинов и изменяют функции макрофагов. Преднизолон и преднизон считаются первоочередными иммуносупрессивными препаратами для лечения иммуноопосредованных и хронических воспалительных заболеваний у собак и кошек благодаря их эффективности и низкой стоимости. Аутоиммунная гемолитическая анемия и тромбоцитопения, аутоиммунные и аллергические кожные заболевания, миастения гравис, аллергический пневмонит и бронхит, иммуноопосредованный артрит и системная красная волчанка являются лишь некоторыми из показаний для кортикостероидной терапии у животных. Преднизолон применялся у собак и кошек для замедления отторжения аллотрансплантата; однако при введении отдельно от других препаратов преднизон не способен предотвратить отторжение аллотрансплантата.

Несмотря на недорогую цену и эффективность, частое применение кортикостероидов для лечения людей и животных вызывает тяжелые осложнения, обычно проявляемые в виде признаков гиперадренокортицизма. Это осложнение, в добавление к тому, что кортикостероиды во многом подавляют иммунную реакцию, привело к поискам щадящих методов стероидной иммуносупрессивной терапии.

Ингибиторы кальциневрина

Циклоспорин
Циклоспорин связывается в цитозоле лимфоцитов циклофилинами (циклоспорин-связывающими белками). Циклоспорин-циклофилиновые комплексы в соединении с кальциезависимыми кальциневрин-кальмодулиновыми комплексами нарушают кальциезависимую сигнальную трансдукцию. Факторы транскрипции, способствующие активации цитокинного гена, представляют собой либо прямые, либо косвенные субстраты серин-треонин фосфатазной активности кальциневрина. Эта ферментная активность уменьшается за счет связи циклоспорин-циклофилинового бимолекулярного комплекса с кальциневрином. Согласно данному механизму действия, циклоспорин подавляет раннюю активацию Т-клеток (Go-фаза клеточного цикла) и препятствует синтезу нескольких цитокинов, в частности, интерлейкина-2 (IL-2). Без стимуляции IL-2 дальнейшая пролиферация Т-клеток подавляется, и уменьшается Т-клеточная цитотоксичная активность. Циклоспорин также оказывает иммуносупрессивное действие, стимулирует секрецию в млекопитающих клетках трансформирующего фактора роста бета-протеина (TGF-P). TGF-P является мощным ингибитором стимулированной IL-2 Т-клеточной пролиферации и образования специфических для данного антигена цитотоксичных лимфоцитов. Циклоспорин не обладает цитотоксичностью или миелотоксичностью, но является специфическим для лимфоцитов. Эта специфичность щадит другие быстро делящиеся клетки и обеспечивает дальнейшее функционирование неспецифических защитных механизмов в организме пациента.

Циклоспорин приобретает широкое распространение в ветеринарной, медицине. Объединенная иммуносупрессия циклоспорина и преднизолона обеспечивает нормальную функцию МНС-несовместимых почечных аллотрансплантатов у кошек в течение более 6 лет. Циклоспорин в сочетании с азатиоприном, преднизолоном и антитимоцитами в сыворотке крови использовался для поддержания МНС-несовместимых почечных аллотрансплантатов у собак. Трансплантация костного мозга с успехом производилась у кошек с использованием иммуносупрессии циклоспорина. Циклоспорин также применялся для лечения резистентной к кортикостероидам аутоиммунной гемолитической анемии и тромбоцитопении у собак. Циклоспорин содержится в одном из глазных препаратов (Оптиммун) для лечения сухого кератоконъюнктивита у собак. Было установлено, что циклоспорин (10-20 мг/кг в день) значительно уменьшает размеры и глубину перианальных свищей у собак (MathewsandSukhiam, 1996). После 6-8 недель лечения большинству собак не требуется дальнейшее медикаментозное и хирургическое лечение.
Циклоспорин выпускают в двух оральных формах: сандиммун и неорал (Сандоз, EastHanover, NJ) .Оба препарата содержат циклоспорин в концентрации 100 мг/мл, но не являются биологически эквивалентными. Сандиммун в своей основе содержит оливковое масло, и адсорбция циклоспорина требует эмульсирования данного препарата желчными солями и переваривания ферментами поджелудочной железы. Процент абсорбции может составлять по крайней мере 4%, и существуют огромные колебания в дозах во всех уровнях цельной крови среди представителей одного и того же вида животных. Неорал является микроэмульсионным преконцентратом циклоспорина, который становится микроэмульсией при соприкосновении с желудочно-кишечными жидкостями. Эта микроэмульсия абсорбируется непосредственно через кишечный эпителий, еще больше укрепляя и делая устойчивой концентрацию данного препарата в крови. При замене сандиммуна неоралом в качестве лечения у большинства кошек с почечным трансплантатом уменьшалась доза препарата, необходимая для поддержания нужного его уровня в цельной крови. Кроме того, кошкам с почечным трансплантатом давали сандиммун в дозе 10-15 мг/кг в течение 24 часов для начала иммуносупрессии во время операции. Для достижения той же концентрации циклоспорина в цельной крови (около 500 нг/мл) неорал вводят в дозе 1-4 мг/кг в течение 24 часов. Неорал является более эффективным иммуносупрессантом, чем сандиммун, из-за более полной абсорбции, которая обеспечивает более устойчивую и предсказуемую концентрацию препарата в крови. Кроме того, он более экономичен в применении.

Для достижения иммуносупрессии у собак автор рекомендует обеспечивать концентрацию препарата в цельной крови на 12 часов (измерения проводились непосредственно перед последующей оральной дозой) по крайней мере 500 нг/мл. При приеме сандиммуна для поддержания такой концентрации потребуется оральная доза 10-25 мг/кг в течение 24 часов, поделенная на два приема. Неорал можно начинать с дозы 5-10 мг/кг в течение 24 часов, поделенной на два приема. При любой формуле препарата в случае желудочно-кишечного воспаления придется увеличить дозу, и концентрацию препарата в крови нужно будет измерять через 24-48 часов после начала лечения, чтобы убедиться в достижении необходимой его концентрации в крови. Концентрацию циклоспорина в крови во время лечения нужно измерять через периодические отрезки времени. Для уменьшения стоимости циклоспорина, требуемого для лечения собак средних и больших размеров, автор рекомендует в добавление к циклоспорину вводить кетоконазол в дозе 10 мг/кг в течение 24 часов. Кетоконазол препятствует метаболизму циклоспорина в печени и сокращает требуемую дозу циклоспорина на 60%. Автор не встречался с какими-либо токсичными действиями в результате совместного применения этих препаратов, но имеются сообщения, что частое применение кетоконазола у собак может привести к образованию катаракты.

Для достижения иммуносупрессии с помощью циклоспорина у кошек автор рекомендует обеспечивать концентрацию препарата в цельной крови на 12 часов, равную 250-500 нг/мл. При приеме сандиммуна для поддержания такой концентрации потребуется оральная доза 415 мг/кг в течение 24 часов, поделенная на два приема. Неорал можно начинать с дозы 15 мг/кг в течение 24 часов, поделенной на два приема. И снова очень важно измерять концентрацию препарата в крови через 2448 часов после начала лечения, чтобы убедиться в достижении необходимой его концентрации в крови. Концентрацию циклоспорина в крови также нужно измерять периодически во время курса лечения.

Концентрацию циклоспорина в цельной крови или в плазме крови можно определить по жидкостной хроматографии высокого давления, флюоресцентному поляризационному иммуноанализу и специфическому радиоиммуноанализу моноклональных антител. Многие медицинские центры, которые обслуживают больных людей, производят анализы циклоспорина и могут обслуживать животных. Лаборатория клинической патологии в Ветеринарном медицинском учебном госпитале Калифорнийского университета в Дейвисе готова производить анализ концентрации циклоспорина в цельной крови у животных с использованием метода радиоиммуноанализа моноклональных антител.

В отличие от людей, у собак и кошек циклоспорин не является нефротоксичным и гепатотоксичным, если только не будет достигнута его крайне высокая концентрация в крови (>3 000 нг/мл). Концентрация выше 1 000 нг/мл ведет к потере аппетита у кошек. Если концентрация препарата 1000 нг/мл сохраняется в течение нескольких недель или месяцев, могут возникнуть бактериальные и грибковые инфекцйи. Как и у людей, циклоспорин может способствовать развитию новообразований, особенно лимфом, у кошек и собак. Применение высоких доз (1-2 мг/кг в течение 24 часов) преднизолона вместе с циклоспорином увеличивает риск образования опухолей. Как и у людей, циклоспорин приводил к заметному увеличению роста волос у некоторых кошек с установленным автором почечным трансплантатом.

Циклоспорин обладает довольно неприятным вкусом для людей и животных, поэтому нужно применять данный препарат в желатиновых капсулах. Фирма Sandozпоставляет капсулы, содержащие 25 или 100 мг циклоспорина. Для большинства кошек эти капсулы слишком велики. Автор помещает оральный раствор в желатиновые капсулы № 0 или № 1. Некоторые кошки нуждаются в очень малойщозе циклоспорина: 1-3 мг/на дозу. Измерение и прием столь небольшой дозы (0,01-0,03 мл) очень сложны и могут оказаться неточными. Сандиммун можно растворять и хранить в подсолнечном масле; автор обычно готовит раствор 1:10. Неорал можно растворять в любом оральном растворе, но его нужно принимать непосредственно после растворения, поскольку он является микроэмульсионным концентратом. Автор растворяет неорал в водопроводной воде.

Циклоспорин также бывает во внутривенном растворе (Сандиммун в/в), который нужно растворять в 0,9%-ном растворе натрия хлорида или 5%-ном декстрозы в воде. Автор применяет дозу 6 мг/кг в течение 4 часов, рассчитанную на необходимое количество жидкости. Внутривенно циклоспорин назначается для борьбы с отторжением органов? при остром гемолитическом кризисе или если пациент не переносит оральных медикаментозных препаратов.

Такролимус
Несмотря на то, что такролимус или FK-506 (Програф, FujisawaUSA, Dearfield, IL) отличается по своей структуре от циклоспорина, он обладает аналогичным механизмом действия. Такролимус связывается в цитозоле лимфоцитов с иммунофилином, FK-связывающим протеином (FKBP). Как и при циклоспорин-циклофилиновом комплексе, такролимус-FKBP комплекс связывается с кальциневрином и подавляет его фосфотазную активность. Это подавление непосредственным и косвенным образом оказывает подавляющее действие на экспрессию ядерных регуляторных протеинов и генов Т-клеточной активации. Производится супрессия транскрипции цитокинов (IL-2, -3, -4 и -5, интерферона-гамма , TNF-α и гранулоцит-макрофагного колониестимулирующего фактора ), отвечающего за активацию лимфоцитов, равно как и экспрессии IL-2 и IL-7 рецепторов. Такролимус invitro является в 50-100 раз более мощным ингибитором активации лимфоцитов, чем циклоспорин. Такролимус также подавляет В-клеточную пролиферацию и образование антител по непонятным механизмам. Такролимус уменьшает поражение печени в связи с поражением, вызываемым ишемией и повторной перфузией, возможно, путем подавления образования TNFи IL-6 гепатоцитами, и стимулирует регенерацию печени после ее поражения. В проводимых экспериментах многие виды животных с аллотрансплантатом с успехом принимали лечение такролимусом в дозах в несколько раз меньше, чем дозы циклоспорина. Такролимус продлевал жизнь почечных, печеночных, поджелудочных, сердечных, легочных и васкуляризованных трансплантатов конечностей у грызунов, собак и нечеловекообразных приматов. В отношении человека такролимус стоит выше циклоспорина по обратному ходу имеющих место реакций отторжения. Кроме того, стероиднощадящее действие такролимуса значительнее, чем у сандиммуна, но не выше, чем у неорала. Токсичность такролимуса аналогична токсичности циклоспорина при его применении у людей.

Такролимус мало применяется и у ветеринарных пациентов или вообще не применяется, но, учитывая его эффективность в испытаниях, проводимых на животных, его можно с успехом применять для лечения широкого спектра иммуноопосредованных заболевший. Такролимус особенно эффективен при лечении иммуноопосредованной анемии, тромбоцитопении и артрита благодаря его подавлению синтеза антител, в добавление к подавлению Т-клеточной пролиферации. Несмотря на возможные преимущества такролимуса при лечении заболеваний у собак, основная проблема состоит в возможной токсичности данного препарата. Согласно сообщениям, доза в 0,16 мг/кг в день в/м или 1,0 мг/кг в день п/о является эффективной для продления срока жизни почечного аллотрансплантата собак породы бигль. Побочные эффекты включают анорексию, васкулит и кишечную инвагинацию. В исследовании, проведенном на беспородных собаках, те же самые дозы оказывались неэффективными для продления срока жизни почечного трансплантата, и у большинства собак развивался тяжелый васкулит, ведущий к фатальному инфаркту миокарда, почечной недостаточности и инвагинации. Комплексное лечение циклоспорином дает побочные эффекты и обладает меньшей токсичностью. Концентрация такролимуса в крови исследуется у людей в медицинских центрах с использованием моноклонального иммуноанализа Эффективное содержание такролимуса в сыворотке крови у собак составляет около 0,1-0,4 нг/мл — примерно в 100 раз ниже, чем циклоспорина. Концентрация 2,0 нг/мл и более может привести к смерти.

Ингибиторы действия цитокинов и фактора роста

Сиролимус
Сиролимус или рапамицин (Рапамун, Wyeth-Ayerst, Philadelphia, РА) представляет собой макроциклический антибиотик со структурой, похожей на такролимус, который также связывается в клеточном цитозоле с FKBP. Однако сиролимус и такролимус воздействуют на различные отдельные участки путей обмена сигнальной трансдукции. Иммуносупрессивная активность сиролимуса является до некоторой степени следствием блокирования сиролимус-FKBP комплексом активации 70- KDS6 протеинкиназ, которые участвуют в клеточной пролиферации. Сиролимус также подавляет киназную активность регуляторных протеинов дополнительного клеточного цикла, циклинзависимые киназу-2 и -4. Сиролимус блокирует IL-2 и остальную сигнальную трансдукцию, вызванную фактором роста, и независимые от кальция CD28-B7 костимуляторные пути обмена. Если циклоспорин и такролимус блокируют Т-клеточную прогрессию клеточного цикла в GQ и Gj-стадиях, сиролимус мешает клеткам продвигаться из стадии Gj в стадию S. Сиролимус блокирует Т-клеточную активацию IL-2, -4, -6 и стимуляцию В-клеточной пролиферации липополисахаридом (LPS). Сиролимус подавляет В-клеточный синтез иммуноглобулина, вызванный интерлейкинами. Было доказано, что сиролимус препятствует острому, ускоренному и хроническому отторжению кожных, сердечных, почечных, островковых (в поджелудочной железе) аллотрансплантатов, аллотрансплантатов тонкого кишечника у грызунов, кроликов, собак и свиней и трансплантатов у приматов, кроме человека. Также была доказана эффективность сиролимуса в аутоиммунных моделях: при инсулинзависимом диабете и системной красной волчанке. Антагонизм сиролимуса к цитокинам и фактору роста не ограничивается клетками иммунной системы. Сиролимус подавляет пролиферацию фибробластов, эндотелиальных клеток, гепатоцитов и клеток мягких мышц, вызванную факторами роста, такими как производный из тромбоцитов фактор роста (PDGF) и фактор роста фибробластов (FGF). Сиролимус очень эффективен в предупреждении пролиферации во внутренних кровеносных оболочках сосудов в гладких мышцах (артериосклероз) после механического или иммуноопосредованного повреждения артерий. Сиролимус прошел оценку в фазах I и II клинических испытаний по трансплантации человеческих органов. Усовершенствование метода, основанного на применении циклоспорина, привело к уменьшению острого отторжения почечного аллотрансплантата.

Микофенолата мофетил
Микофенолата мофетил, также известный как RS-61443 или микофенольная кислота (Целцепт, RocheLaboratories, PaloAlto, CA) , представляет собой пролекарство, гидролизированное эстеразами печени в микофенольную кислоту. Микофенольная кислота является цитостатической для лимфоцитов, вследствие ее подавления инозина монофосфата дегидрогеназы (IMPDH), фермента, необходимого для биосинтеза пуринов. Микофенольная кислота является довольно выборочным ингибитором Т- и В-клеточной пролиферации во время S-фазы клеточного цикла благодаря ее способности препятствовать биосинтезу гуанозина и дезоксигуанозина. Было доказано, что микофенольная кислота уменьшает отторжение аллотрансплантатов в многочисленных моделях на животных, будучи наиболее эффективной в сочетании с циклоспорином, такролимусом и/или сиролимусом. Микофенольная кислота была разработана, в частности, для немиелотоксичного замещения азатиоприна у людей с аллотрансплантатами. Ранние клинические испытания на почечных аллотрансплантатах у людей методом биопсии показали уменьшение числа случаев острого отторжения у пациентов, принимающих микофенольную кислоту вместо азатиоприна. В лечебных дозах микофенольная кислота может быть токсичной для животных. Основным ограничением дозы служит анемия и потеря в весе у крыс; лейкопения, диарея и анорексия у обезьян и желудочно-кишечные кровотечения, анорексия и диарея у собак. Для уменьшения токсичных действий можно уменьшить дозу или давать микофенольную кислоту в сочетании с другими иммуносупрессивными препаратами. Микофенольная кислота также подавляет пролиферацию мягких мышц и фибробластов, вызванную фактором роста. Сиролимус и микофенольная кислота в сочетании друг с другом являются крайне эффективными для предупреждения пролиферации внутренних оболочек артерий в гладких мышцах после механического повреждения.

Лефлуномид и его аналоги
Лефлуномид (HoechstAG, Wiesbaden, Germany) представляет собой синтетический изоксазол органического происхождения, который в слизистой оболочке кишечника метаболизируется в активную форму, А77 1726. Лефлуномид является посредником по крайней мере в части своей антипролиферативной деятельности во время S-фазы клеточного цикла путем подавления путей обмена при биосинтезе пиримидина. Целью А77 1726 в данном пути обмена является фермент дигидрооротата дегидрогеназы. В высоких концентрациях лефлуномид также является ингибитором тироксин киназы, связанной с рецепторами факторов роста. В добавление к Т и В-лимфоцитам лефлуномид тоже оказывает антипролиферативное действие на клетки гладких мышц и фибробласты, что также является следствием подавления биосинтетических путей обмена пиримидина в этих клетках. В Европе и в Соединенных Штатах проходит оценка лефлуномида в фазе III испытаний для лечения ревматоидного артрита. Было доказано, что этот препарат является эффективным антиревматическим средством, меняющим характер заболевания и не дающим побочных эффектов, которые обычно вызывают одобренные в настоящее время иммуносупрессанты. Кроме эффективности лефлуномида на моделях у людей и животных при лечении аутоиммунных заболеваний, было установлено на моделях малых и больших животных, что он помогает при остром поведенческом и хроническом отторжении аллотрансплантата почками, кожей, сердцем, сосудами и легкими. Автор использовал лефлуномид для успешного лечения резистентной к действию стероидов аутоиммунной гемолитической анемии и системного гистиоцитоза у собак. В сочетании с циклоспорином лефлуномид полностью предупреждал отторжение МНС-несовместимых почечных аллотрансплантатов у собак как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях. При дозах, используемых у людей, лефлуномид вызывает у собак желудочно-кишечную токсичность в результате накопления метаболита триметилфлюороаналина (TMFA). К счастью, лимфоциты у собак гораздо более чувствительны к действию активного препарата А77 1726, чем лимфоциты у людей, и гораздо более низкими дозами можно равным образом добиться эффективной иммуносупрессии. В настоящее время автор использует дозу 4 мг/кг перорально через каждые 24 часа и по необходимости регулирует дозу так, чтобы концентрация препарата в сыворотке крови в течение 24 часов находилась на уровне 20 мг/мл. Предыдущие исследования, проведенные на кошках, показывают, что TMFA не вызывает проблемы токсичности, которая характерна для собак; однако у кошек данный препарат метаболизируется гораздо медленнее, и требуется примерно половина оральной дозы для достижения эффективной концентрации в крови. Лефлуномид должен скоро появиться в продаже в Европе для лечения ревматоидного артрита у людей. В настоящее время разрабатываются аналоги лефлуномида для применения в качестве трансплантатов.

Комбинированная терапия

Большинство из используемых в настоящее время иммуносупрессивных препаратов и те, что вскоре появятся в продаже, обладают отличными друг от друга механизмами действия и эффективны на различных стадиях клеточного цикла. В экспериментальном и клиническом отношении комплексное лечение препаратами часто обеспечивает более эффективную иммуносупрессию с меньшим числом побочных эффектов, вызванных лекарственными препаратами. При трансплантации у людей циклоспорин и такролимус считаются первоочередными иммуносупрессивными препаратами. Для усиления их активности и уменьшения токсичности к методам, препятствующим отторжению, добавляется азатиоприн, преднизолон или микофенольная кислота или все три. Вскоре в продаже появится сиролимус, и доказана его замечательная экспериментальная эффективность на животных в сочетании либо с циклоспорином, либо с такролимусом. Лишь небольшое число новых немиелотоксичных препаратов использовалось при лечении животных, но опубликовано много экспериментальных исследований на животных с изучением аутоиммунных заболеваний и трансплантации органов, в которых имеются показания и понимание к их применению. Основываясь на экспериментальном и клиническом опыте автора по МНС-несовместимой трансплантации органов у собак, циклоспорин и лефлуномид являются мощным и безопасным иммуносупрессивным комплексом.

18.03.2016

Пожалуй, каждый из нас слышал о том, насколько важен для каждого человека какое иммунитет, какое воздействие он оказывает на все системы и органы человека. Благодаря имеющейся активности всех защитных сил человеческое тело способно противостоять атакам инфекций, вирусов и остальных агрессивных частиц.

Каждый год огромное число людей посещает врача с жалобами на снижение иммунной системы, стараясь восполнить ее своими силами. Но в некоторых ситуациях нормальная работа такой системы может вредить, в этом случае доктору приходится выписывать иммунодепрессанты. Что это за препараты, как они действуют, и их список мы приведем ниже.

Действие лекарственной группы

Иммунодепрессанты – это препараты, действие которых направлено на подавление иммунной системы человека искусственным путем.

В большинстве случаев использовать такие средства необходимо во время оперативных вмешательств, к примеру, при пересадке органов, так как с их помощью можно предупредить отторжение организмом новых тканей. Кроме этого, иммунодепрессанты могут оказать эффективное лечение при различных аутоиммунных заболеваниях.

На сегодняшний день можно выделить несколько групп таких препаратов, которые могут охарактеризовать себя наличием иммунодепрессивных качеств. Каждый из них способен оказать разное воздействие на организм человека.

Так, к примеру, такие препараты, как цитостатики отличаются наличием ярко выраженного иммуносупрессивного свойства. Объясняется оно присутствующим у них, угнетающим воздействием на процессы деления лимфоцитов. Правда, подобная категория препаратов не может оказывать избирательное действие, и часто могут оказаться причиной возникновения ряда побочных эффектов.

Препараты Цитостатики способны угнетать процессы кроветворения, их прием может стать причиной начала развития тромбоцитопении, лейкопении, вторичных инфекций, анемии и остального. Наиболее популярным лекарственным препаратом этой группы считается Азатиоприн.

Иммунодепрессанты также включают в себя глюкокортикоиды, способные оказать подавляющее действие на продукцию интерлейкинов и пролиферацию Т-лимфоцитов. Подобные препараты способны оказать избирательное воздействие на организм, к ним можно отнести Бетаметазон, Триамцинолон, Метилпреднизолон и Преднизолон.

Также в числе иммунодепрессантов можно обнаружить и ряд эффективных антибиотиков: такролимус и циклоспорин, а также препарат моноклональных антител – Даклизумаб. Каждый из них способен оказать эффективное воздействие на иммунную систему человека, при возникновении соответствующих заболеваний.

Использования лекарственных препаратов

Существует несколько наиболее распространенных препаратов, способных эффективно справиться с заболеваниями. Мы приведем список самых доступных и востребованных лекарственных средств, приобрести которые можно в аптеке.

Азатиоприн

Выбирая иммунодепрессанты, рекомендуем обратить внимание на Азатиоприн. Такое лекарственное средство обычно выписывается больному человеку в дозировке четырех миллиграмм на каждый килограмм его веса. Прием препарата нужно начинать за 1–7 дней до предполагаемого оперативного вмешательства, после чего количество средства понижается до двух-трех миллиграмм на килограмм массы больного. При наличии других недугов необходимый объем потребления лекарственного средства должен составлять около полутора миллиграмм на килограмм веса человека в сутки.

Циклоспорин

Вводить такой лекарственный препарат нужно внутривенно, суточная дозировка должна разделяться на два приема. Имеющийся концентра препарата нужно развести в пятипроцентном растворе глюкозы, а его введение в организм должно проходить на протяжении двух-шести часов. Суточная доза на начальном этапе лечения составляет три-пять миллиграмм на килограмм человеческого веса. Внутривенное введение препарата таким способом показано больным, которым планируется сделать пересадку костного мозга.

Раствор, предназначенный для внутривенного введения необходимо разбавить с использованием фруктового сока, молока или охлажденного шоколадного напитка. Рекомендуется выпить такой состав сразу же. Капсулы, в свою очередь, нужно глотать целиком.

Если больному предполагается пересадка органов, то ему выписывают прием 10-15 миллиграмм средства на килограмм веса за 4–12 часов до начала оперативного вмешательства. В дальнейшем такая же дозировка средства применяется на протяжении одной-двух недель. В дальнейшем она уменьшается до поддерживающей, составляя 2–6 миллиграмм на килограмм веса. Для проведения коррекции аутоиммунных заболеваний больному назначается 2.5-5 миллиграмм на килограмм веса Циклоспорина в сутки.

Даклизума

Такие иммунодепрессанты предназначаются для внутривенного введения, вводить его следует медленно в центральную или периферическую вену. В большинстве случаев используют 1 мг/кг лекарственного средства в сутки, разводя его предварительно 0.9% раствором хлорида натрия. Первое введение препарата проводится за сутки до планированной пересадки органов, дальнейшее введение осуществляют с интервалом в две недели.

Полезные свойства препаратов

Такие препараты необходимые при пересадке разных органов человека позволяют предупредить отторжение чужеродных тканей. Как можно судить из практики, использование подобных средств (сопровождается подавлением активной деятельности лимфоцитов) способствует продлению срока жизни пересаженного органа.

При лечении заболеваний иммунной системы, подобная категория препаратов способствует остановке патологических процессов таких заболеваний: красная волчанка, ревматоидный артрит либо замедляет значительно их развитие.

Разновидности препаратов для организма человека

Каждое из описанных лекарств, имеющее иммуносупрессивные качества, способно нанести вред организму в результате большого списка различных побочных эффектов. Особенно большое их количество у препаратов группы цитостатиков. Например, Азатиоприн может привести к рвоте, тошноте, утрате аппетита. В редких случаях применение такого препарата может вызвать развитие токсического гепатита.

В это же время следует отметить, что применение лекарственных препаратов этой группы способствует закономерному угнетению иммунитета. Соответственно, все больные, проходящие лечение с использованием иммунодепрессантов, неустойчивы к воздействию различных болезнетворных микроорганизмов и остальных агрессивных составляющих, в том числе и тех, которые являются устойчивыми к антибиотическим лекарственным средствам. Также имеется информация, что подавление иммунной системы способно значительно увеличить вероятность образования онкологических болезней.

Препараты, подавляющие действие иммунной системы – это достаточно сильные лекарства, применение которых возможно исключительно по назначению врача на протяжении ограниченного отрезка времени. Ни в коем случае не следует заниматься самолечением, принимая лекарство на собственное усмотрение.

Наверное, каждый человек слышал о том, насколько важен иммунитет для нормальной деятельности всех органов и систем человека. Ведь именно благодаря активности защитных сил наше тело может противостоять атакам вирусов, инфекций и прочих агрессивных частиц. Ежегодно многие люди обращаются к врачам с жалобами на снижение иммунитета, и стараются всеми силами поднять его. Однако иногда нормальная деятельность данной системы организма может вредить. В этом случае докторам приходится выписывать больному иммунодепрессанты - препараты такие давайте рассмотрим на www.сайт. Также их действие, применение на примере, а еще ответим на вопрос, какая польза и вред иммунодепрессантов для организма могут быть от их потребления.

Иммунодепрессанты либо иммуносупрессоры – это лекарства, которые способны подавлять человеческий иммунитет искусственным образом. Чаще всего такие средства применяют при оперативных вмешательствах по пересадке органов, так как они способны предупредить отторжение новых тканей. Кроме того иммунодепрессанты могут становиться препаратами выбора при аутоиммунных болезнях.

Действие иммунодепрессантов

Существует несколько групп препаратов, которые характеризуются иммунодепрессивными качествами. Они оказывают на организм разное воздействие.

Так цитостатики обладают выраженными иммуносупрессорными свойствами, которые объясняется их угнетающим влиянием на процессы деления лимфорцитов. Однако такие медикаменты не могут действовать избирательно и часто становятся причиной появления побочных эффектов. Цитостатики угнетают процессы кроветворения и могут провоцировать развитие лейкопении, тромбоцитопении, анемии, вторичных инфекций и пр. Самым популярным препаратом такой группы считается Азатиоприн.

К иммуносупрессорам относят еще и глюкокортикоиды, которые подавляют продукцию интерлейкинов и пролиферацию Т-лимфоцитов. Такие средства оказывают избирательное воздействие, к ним относят Преднизолон, Метиопреднизолон, Триамцинолон, Бетаметазон и пр.

Также среди иммунодепрессантов находятся и некоторые антибиотики: циклоспорин и такролимус, и препарат моноклональных антител – Даклизумаб.

Применение иммунодепрессантов

Азатиоприн

Данный медикамент обычно выписывают больному в количестве четырех миллиграмм на килограмм массы тела, прием осуществляют за 1-7 дней до оперативного вмешательства, после чего дозировка снижается до двух-трех миллиграмм на килограмм. При прочих недугах рекомендуемый объем потребления лекарства составляет один-полтора миллиграмма на килограмм в сутки.

Циклоспорин

Такое лекарство вводят внутривенно, суточная дозировка делится на два приема. Концентрат разводят пятипроцентным раствором глюкозы и вводят на протяжении двух-шести часов. Начальной суточной дозировкой считают три-пять миллиграмм на килограмм. Такое внутривенное введение показано больным, которым будет проводиться пересадка костного мозга.

Раствор для внутреннего потребления разбавляют молоком, фруктовым соком либо холодным шоколадным напитком и выпивают сразу же. А капсулы проглатывают целиком.

Если пациенту проводят пересадку органов, ему выписывают 10-15мг/кг за четыре-двенадцать часов до оперативного вмешательства. Далее эту же дозировку применяют в течение одной-двух недель, а после ее уменьшают до поддерживающей, что равняется примерно 2-6мг/кг. Для коррекции аутоиммунных заболеваний пациенту показан прием 2,5-5мг/кг Циклоспорина в сутки.

Даклизумаб

Лекарство предназначено для внутривенного введения, его вводят медленно в периферическую либо центральную вену. Обычно используют 1мг/кг препарата в сутки, разводя его 0,9% раствором хлорида натрия. Первое введение осуществляют за сутки до трансплантации, последующее введение проводят с интервалом в две недели.

Польза иммунодепрессантов для организма человека

Иммунодепрессанты при пересадке органов помогают предупредить отторжение чужеродных тканей. Как показывает практика, применение таких средств (сопровождается подавлением активности лимфоцитов) помогает продлить срок жизни пересаженного органа.

При терапии недугов иммунной системы иммунодепрессанты помогают остановить патологические процессы таких болезней (к примеру, ревматоидного артрита, красной волчанки и пр.) либо на порядок замедлить их течение.

Вред иммунодепрессантов для организма человека

Каждое лекарство, обладающее иммуносупрессивными качествами, может навредить организму из-за широкого перечня побочных эффектов. Особенно много их у цитостатиков. К примеру, Азатиоприн может провоцировать тошноту, рвоту, потерю аппетита и пр. А в некоторых случаях его потребление становится причиной развития токсического гепатита.

Кроме того нужно отметить, что применение иммунодепрессантов вызывает закономерное угнетение иммунитета. Соответственно, пациенты, проходящие лечение иммунодепрессантами, неустойчивы к воздействию болезнетворных микроорганизмов и прочих агрессивных веществ, в том числе и тех, которые устойчивы к антибиотическим препаратам. Еще есть данные, что подавление иммунитета может на порядок увеличить вероятность развития онкологических поражений.

Иммунодепрессанты – это довольно серьезные лекарства, которые могут применяться лишь по определенным показаниям в течение ограниченного периода времени и только под пристальным контролем квалифицированного специалиста.