Бронхиальная астма. Современные подходы к лечению. Лечение Ингаляционные глюкокортикостероиды для лечения бронхиальной астмы

При астме применяются ингаляционные глюкокортикостероиды, которым не свойственно большинство побочных действий системных стероидов. При неэффективности ингаляционных кортикостероидов добавляют глюкокортикостероиды для системного применения. ИГКС - основная группа препаратов для лечения бронхиальной астмы.

Классификация ингаляционных глюкокортикостероидов в зависимости от химической структуры:

Негалогенированные

Будесонид (Пульмикорт, Бенакорт)

Циклесонид (Алвеско)

Хлорированные

Беклометазона дипропионат (Бекотид, Беклоджет, Кленил, Беклазон Эко, Беклазон Эко Легкое Дыхание)

Мометазона фуроат (Асмонекс)

Фторированные

Флунизолид (Ингакорт)

Триамценолона ацетонид

Азмокорт

Флутиказона пропионат (Фликсотид)

Противовоспалительный эффект ИГКС связан с подавлением деятельности клеток воспаления, уменьшением продукции цитокинов, вмешательством в метаболизм арахидоновой кислоты и синтез простагландинов и лейкотриенов, снижением проницаемости сосудов микроциркуляторного русла, предотвращением прямой миграции и активации клеток воспаления, повышением чувствительности β-рецепторов гладкой мускулатуры. ИГКС также увеличивают синтез противовоспалительного белка липокортина-1, путем ингибирования интерлейкина-5 увеличивают апоптоз эозинофилов, тем самым снижая их количество, приводят к стабилизации клеточных мембран. В отличие от системных глюкокортикостероидов, ИГКС липофильны, имеют короткий период полувыведения, быстро инактивируются, обладают местным (топическим) действием, благодаря чему имеют минимальные системные проявления. Наиболее важное свойство - липофильность, благодаря которому ИГКС накапливаются в дыхательных путях, замедляется их высвобождение из тканей и увеличивается их сродство к глюкокортикоидному рецептору. Легочная биодоступность ИГКС зависит от процента попадания препарата в лёгкие (что определяется типом используемого ингалятора и правильностью техники ингаляции), наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях.

До недавнего времени главенствующией концепцией назначения ИГКС была концепция ступенчатого подхода, что означает что при более тяжелых формах заболевания назначаются более высокие дозы ИГКС. Эквивалентные дозы ИГКС (мкг):

Международное название Низкие дозы Средние дозы Высокие дозы

Беклометазона дипропионат 200-500 500-1000 1000

Будесонид 200-400 400-800 800

Флунизолид 500-1000 1000-2000 2000

Флутиказона пропионат 100-250 250-500 500

Триамсинолона ацетонид 400-1000 1000-2000 2000

Основой терапии для длительного контроля воспалительного процесса являются ИГКС, которые применяются при персистирующей бронхиальной астме любой степени тяжести и по сей день остаются средствами первой линии терапии бронхиальной астмы. Согласно концепции ступенчатого подхода: «Чем выше степень тяжести течения БА, тем большие дозы ингаляционных стероидов следует применять». В ряде исследований показано, что у пациентов, начавших лечение ИГКС не позже 2 лет от начала заболевания, отмечены существенные преимущества в улучшении контроля над симптомами астмы, по сравнению с начавшими такую терапию по прошествии 5 лет и более.

Комбинации ИГКС и пролонгированных β2-адреномиметиков

Симбикорт Турбухалер

Существуют фиксированные комбинации ИГКС и пролонгированных β2-адреномиметиков, сочетающие в себе средство базисной терапии и симптоматическое средство. Согласно глобальной стратегии GINA, фиксированные комбинации являются наиболее эффективными средствами базисной терапии бронхиальной астмы, так как позволяют снимать приступ и одновременно являются лечебным средством. Наибольшей популярностью пользуются две такие фиксированные комбинации:

салметерол + флутиказон (Серетид 25/50, 25/125 и 25/250 мкг/доза, Серетид Мультидиск 50/100, 50/250 и 50/500 мкг/доза)

формотерол + будесонид (Симбикорт Турбухалер 4,5/80 и 4,5/160 мкг/доза)

Серетид. «Мультидиск»

В состав препарата Серетид входит салметерол в дозе 25 мкг/доза в дозированном аэрозольном ингаляторе и 50 мгк/доза в аппарате «Мультидиск». Максимально-допустимая суточная доза салметерола - 100 мкг, то есть максимальная кратность применения Серетида составляет 2 вдоха 2 раза для дозированного ингалятора и 1 вдох 2 раза для приспособления «Мультидиск». Это дает Симбикорту преимущество в том случае, если необходимо увеличить дозу ИГКС. Симбикорт содержит формотерол, максимально-допустимая суточная доза которого составляет 24 мкг, делает возможным ингалироваться Симбикортом до 8 раз в сутки. В исследовании SMART выявлен риск, связанный с применением салметерола по сравнению с плацебо. Кроме того, бесспорным преимуществом формотерола является и то, что он начинает действовать сразу после ингаляции, а не через 2 часа, как салметерол.

Особенности: препараты оказывают противовоспалительное, противоаллергическое и иммунодепрессивное действия. Считаются наиболее эффективными препаратами для длительной ежедневной поддерживающей терапии бронхиальной астмы. При регулярном использовании приносят существенное облегчение. При отмене возможно ухудшение течения заболевания.

Наиболее частые побочные эффекты: кандидоз слизистой оболочки полости рта и глотки, охриплость голоса.

Основные противопоказания: индивидуальная непереносимость, неастматический бронхит.

Важная информация для пациента:

• Препараты предназначены для длительного лечения бронхиальной астмы, а не для снятия приступов.
• Улучшение наступает медленно, начало эффекта обычно отмечается через 5-7 дней, а максимально эффект проявляется через 1-3 месяца от начала регулярного использования.
• Чтобы предупредить побочные эффекты препаратов, после ингаляции нужно прополоскать рот и горло кипяченой водой.

Торговое название препарата	Диапазон цен (Россия, руб.)	Особенности препарата, о которых важно знать пациенту
Действующее вещество: Беклометазон
Беклазон Эко (аэрозоль) (Нортон Хэлскэа) Беклазон Эко Легкое Дыхание (аэрозоль) (Нортон Хэлскэа) Кленил (аэрозоль) (Кьези)		Классический ингаляционный глюкокортикоид. «Беклазон Эко» , «Беклазон Эко Легкое Дыхание» противопоказаны детям до 4 лет, «Кленил» - детям до 4 лет (в дозировке 50 мкг) и детям до 6 лет (в дозировке 250 мкг).
Действующее вещество: Мометазон
Асманекс Твистхейлер (порошок для ингаляций) (Мерк Шарп энд Доум)		Мощный препарат, который может использоваться при неэффективности других ингаляционных средств. Противопоказан до 12 лет.
Действующее вещество: Будесонид
Буденит Стери-Неб (суспензия для ингаляций через небулайзер) (разные производители) Пульмикорт (суспензия для ингаляций через небулайзер) (АстраЗенека) Пульмикорт Турбухалер (порошок для ингаляций) (АстраЗенека)		Часто использующийся эффективный ингаляционный препарат. По противовоспалительному действию в 2-3 раза сильнее беклометазона. «Буденит Стери-Неб» противопоказан детям до 1 года, «Пульмикорт» - до 6 месяцев, «Пульмикорт Турбухалер» - до 6 лет.
Действующее вещество: Флутиказон
Фликсотид (аэрозоль) (ГлаксоСмитКляйн)		Оказывает выраженное противовоспалительное и противоаллергическое действие. Противопоказан детям до 1 года.
Действующее вещество: Циклесонид
Альвеско (аэрозоль) (Никомед)		Глюкокортикоид нового поколения. Хорошо накапливается в ткани легких, оказывая лечебное воздействие на уровне не только крупных, но и мелких дыхательных путей. Редко вызывает побочные эффекты. Действует быстрее других ингаляционных глюкокортикоидов. Применяется у детей старше 6 лет.

Помните, самолечение опасно для жизни, за консультацией по поводу применения любых лекарственных препаратов обращайтесь к врачу.

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) являются средствами первой линии, которые применяются для длительного лечения больных бронхиальной астмой (БА) . Они эффективно блокируют воспалительный процесс в дыхательных путях, а клиническим проявлением положительного эффекта ИГКС считается уменьшение выраженности симптомов заболевания и, соответственно, снижение потребности в приеме пероральных глюкокортикостероидов (ГКС), β 2 -агонистов короткого действия, снижение уровня воспалительных медиаторов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, улучшение показателей функции легких, снижение вариабельности в их колебании . В отличие от системных ГКС, ИГКС обладают высокой селективностью, выраженной противовоспалительной и минимальной минералокортикоидной активностью. При ингаляционном пути введения препаратов в легких откладывается приблизительно 10—30% номинальной дозы . Процент отложения зависит от молекулы ИГКС, а также от системы доставки препарата в дыхательные пути (дозированные аэрозоли или сухая пудра), причем при использовании сухой пудры пропорция легочного отложения удваивается по сравнению с использованием дозированных аэрозолей, включая и применение спейсеров . Большая часть дозы ИГКС проглатывается, абсорбируется из желудочно-кишечного тракта и быстро метаболизируется в печени, что обеспечивает высокий терапевтический индекс ИГКС по сравнению с системными ГКС

К препаратам для местного ингаляционного применения относятся флунизолид (ингакорт), триамцинолона ацетонид (ТАА) (азмакорт), беклометазон дипропионат (БДП) (бекотид, бекломет) и препараты современной генерации: будесонид (пульмикорт, бенакорт), флютиказона пропионат (ФП) (фликсотид), мометазона фуроат (МФ) и циклезонид. Для ингаляционного применения выпускаются препараты в виде аэрозолей, сухой пудры с соответствующими устройствами для их применения, а также растворы или суспензии для использования с помощью небулайзеров

В связи с тем что существует множество устройств для ингаляций ИГКС, а также из-за недостаточного умения больных пользоваться ингаляторами необходимо учесть, что количество ИГКС, доставляемого в дыхательные пути в виде аэрозолей или сухой пудры, определяется не только номинальной дозой ГКС, но и характеристикой устройства для доставки препарата — типом ингалятора, а также техникой ингаляции больного .

Несмотря на то что ИГКС оказывает местное воздействие на дыхательные пути, существуют разноречивые сведения о проявлении нежелательных системных эффектов (НЭ) ИГКС, от их отсутствия и до выраженных проявлений, представляющих риск для больных, особенно для детей . К таким НЭ необходимо отнести подавление функции коры надпочечников, воздействие на метаболизм костной ткани, кровоподтеки и утончение кожи, образование катаракты .

Проявления же системных эффектов преимущественно определяются фармакокинетикой препарата и зависят от общего количества ГКС, поступающего в системный кровоток (системная биодоступность, F) и величины клиренса ГКС. Исходя из этого можно предположить, что выраженность проявлений тех или иных НЭ зависит не только от дозировки, но и, в большей степени, от фармакокинетических свойств препаратов.

Поэтому основным фактором, определяющим эффективность и безопасность ИГКС, является селективность препарата по отношению к дыхательным путям — наличие высокой местной противовоспалительной активности и низкой системной активности (табл. 1).

В клинической практике ИГКС отличаются между собой по величине терапевтического индекса, представляющего собой отношение между выраженностью клинических (желательных) эффектов и системных (нежелательных) эффектов , поэтому при высоком терапевтическом индексе имеет место лучшее соотношение эффект/риск.

Биодоступность

ИГКС быстро всасываются в желудочно-кишечном тракте и дыхательных путях. На абсорбцию ГКС из легких могут оказывать влияние размеры ингалируемых частиц, так как частицы размером менее 0,3 ммк откладываются в альвеолах и всасываются в легочный кровоток .

При вдыхании аэрозолей из дозированных ингаляторов через спейсер с большим объемом (0,75 л — 0,8 л) увеличивается процент доставки препарата в периферические дыхательные пути (5,2%). При использовании дозированных ингаляторов с аэрозолями или сухой пудры ГКС через дискахалер, турбухалер и другие устройства только 10—20% ингалированной дозы откладывается в дыхательных путях, при этом до 90% дозы откладывается в ротоглоточной области и проглатывается . Далее эта часть ИГКС, абсорбируясь из желудочно-кишечного тракта, попадает в печеночный кровоток, где большая часть препарата (до 80% и более) инактивируется . В системный кровоток ИГС поступают преимущественно в виде неактивных метаболитов, за исключением активного метаболита БДП — беклометазона 17-монопропионата (17-БМП) (приблизительно 26%), и только незначительная часть (от 23% ТАА до менее 1% ФП) — в виде неизмененного препарата. Поэтому системная оральная биодоступность (Forа1) у ИГКС очень низка, она практически равна нулю.

Однако следует учесть, что часть дозы ИГКС [примерно 20% номинально принятой, а в случае БДП (17-БМП) — до 36%], поступая в дыхательные пути и быстро абсорбируясь, попадает в системный кровоток. Более того, эта часть дозы может вызывать внелегочные системные НЭ, особенно при назначении высоких доз ИГКС, причем здесь немаловажное значение отводится типу используемого ингалятора с ИГКС, так как при вдыхании сухой пудры будесонида через турбухалер легочное отложение препарата увеличивается в 2 раза и более по сравнению с ингаляцией из дозированных аэрозолей .

Таким образом, высокий процент отложения препарата во внутрилегочных дыхательных путях в норме дает лучший терапевтический индекс для тех ИГКС, которые имеют низкую системную биодоступность при оральном пути введения. Это относится, например, к БДП, имеющему системную биодоступность за счет кишечной абсорбции, в отличие от будесонида, обладающего системной биодоступностью преимущественно за счет легочной абсорбции .

Для ИГКС с нулевой биодоступностью после пероральной дозы (флютиказон), характер устройства и техника проведения ингаляции определяют только эффективность лечения, но не влияют на терапевтический индекс .

Поэтому при оценке системной биодоступности необходимо учитывать общую биодоступность, то есть не только низкую оральную (почти нулевую у флютиказона и 6—13% у будесонида), но и ингаляционную биодоступность, средние величины которых колеблются в пределах от 20 (ФП) до 39% (флунизолид) () .

Для ИГКС с высокой фракцией ингаляционной биодоступности (будесонид, ФП, БДП) системная биодоступность может возрастать при наличии воспалительных процессов в слизистой бронхиального дерева. Это было установлено при сравнительном исследовании системных эффектов по уровню снижения кортизола в плазме крови после однократного назначения будесонида и БДП в дозе 2 мг в 22 ч здоровым курящим и некурящим лицам . Следует отметить, что после ингаляции будесонида уровень кортизола у курящих был на 28% ниже, чем у некурящих.

Это позволило сделать вывод о том, что при наличии воспалительных процессов в слизистой дыхательных путей при астме и хроническом обструктивном бронхите может измениться системная биодоступность тех ИГКС, которые имеют легочную абсорбцию (в данном исследовании это будесонид, но не БДП, имеющий кишечную абсорбцию).

Большой интерес вызывает мометазона фуроат (МФ), новый ИГКС с очень высокой противовоспалительной активностью, у которого отсутствует биодоступность. Существует несколько версий, объясняющих этот феномен. Согласно первой из них, 1 МФ из легких не сразу попадает в системный кровоток, подобно будесониду, длительно задерживающемуся в дыхательных путях из-за образования липофильных конъюгатов с жирными кислотами. Это объясняется тем, что МФ имеет высоколипофильную группу фуроат в позиции С17 молекулы препарата, в связи с чем он поступает в системный кровоток медленно и в количествах, недостаточных для определения. Согласно второй версии, МФ быстро метаболизируется в печени. Третья версия гласит: агломераты лактоза-МФ обусловливают низкую биодоступность из-за снижения степени растворимости. Согласно четвертой версии, МФ быстро метаболизируется в легких и потому при ингаляции не достигает системной циркуляции. И наконец, предположение, что МФ не поступает в легкие, не находит подтверждения, так как имеются данные о высокой эффективности МФ в дозе 400 мкг у больных с астмой. Поэтому первые три версии могут в какой-то степени объяснять факт отсутствия биоступности у МФ, однако этот вопрос требует дальнейшего изучения .

Таким образом, системная биодоступность ИГКС представляет собой сумму ингаляционной и оральной биодоступности. У флунизолида и беклометазона дипропионата системная биодоступность составляет примерно 60 и 62% соответственно, что несколько превышает сумму оральной и ингаляционной биодоступности других ИГКС.

В последнее время был предложен новый препарат ИГКС — циклезонид, оральная биодоступность которого практически равна нулю . Это объясняется тем, что циклезонид является пролекарством, его афинность по отношению к ГКС-рецепторам почти в 8,5 раза ниже, чем у дексаметазона. Однако, попадая в легкие, молекула препарата подвергается действию ферментов (эстераз) и переходит в свою активную форму (афинность активной формы препарата в 12 раз выше, чем у дексаметазона). В связи с этим циклезонид лишен целого ряда нежелательных побочных реакций, связанных с попаданием ИГКС в системный кровоток.

Связь с белками плазмы крови

ИГКС имеют довольно высокую связь с белками плазмы крови (); у будесонида и флютиказона эта связь несколько выше (88 и 90%) по сравнению с флунизолидом и триамцинолоном — 80 и 71% соответственно. Обычно для проявления фармакологической активности лекарственных средств большое значение имеет уровень свободной фракции препарата в плазме крови. У современных более активных ИГКС — будесонида и ФП она составляет 12 и 10% соответственно, что несколько ниже, чем у флунизолида и ТАА — 20 и 29%. Эти данные могут свидетельствовать о том, что в проявлении активности будесонида и ФП, кроме уровня свободной фракции препаратов, большую роль играют и другие фармакокинетические свойства препаратов .

Объем распределения

Объем распределения (Vd) ИГКС указывает на степень внелегочного тканевого распределения препарата. Большой Vd свидетельствует о том, что более значительная часть препарата распределяется в периферических тканях. Однако большой Vd не может служить показателем высокой системной фармакологической активности ИГКС, так как последняя зависит от количества свободной фракции препарата, способной вступать в связь с ГКР. На уровне равновесной концентрации наибольший Vd, во много раз превышающий этот показатель у других ИГКС, выявлен у ФП (12,1 л/кг) (); в данном случае это может указывать на высокую липофильность ФП.

Липофильность

Фармакокинетические свойства ИГКС на уровне тканей преимущественно определяются их липофильностью, являющейся ключевым компонентом для проявления селективности и времени задержки препарата в тканях. Липофильность увеличивает концентрацию ИГКС в дыхательных путях, замедляет их высвобождение из тканей, увеличивает сродство и удлиняет связь с ГКР, хотя до сих пор не определена грань оптимальной липофильности ИГКС .

В наибольшей степени липофильность проявляется у ФП, далее у БДП, будесонида, а ТАА и флунизолид являются водорастворимыми препаратами . Высоколипофильные препараты — ФП, будесонид и БДП — быстрее абсорбируются из респираторного тракта и дольше задерживаются в тканях дыхательных путей по сравнению с неингаляционными ГКС — гидрокортизоном и дексаметазоном, назначаемыми ингаляционно. Этим фактом, возможно, и объясняется относительно неудовлетворительная антиастматическая активность и селективность последних . О высокой селективности будесонида свидетельствует тот факт, что его концентрация в дыхательных путях через 1,5 ч после ингаляции 1,6 мг препарата оказывается в 8 раз выше, чем в плазме крови, и это соотношение сохраняется на протяжении 1,5—4 ч после ингаляции . Другое исследование выявило большое распределение ФП в легких, так как через 6,5 ч после приема 1 мг препарата обнаруживалась высокая концентрация ФП в ткани легких и низкая в плазме, в отношении от 70:1 до 165:1.

Поэтому логично предположить, что более липофильные ИГКС могут откладываться на слизистой дыхательных путей в виде «микродепо» препаратов, что позволяет продлить их местный противовоспалительный эффект, так как для растворения кристаллов БДП и ФП в бронхиальной слизи требуется более 5—8 ч, тогда как для будесонида и флунизолида, имеющих быструю растворимость, этот показатель составляет 6 мин и менее 2 мин соответственно . Было показано, что водорастворимость кристаллов, обеспечивающая растворимость ГКС в бронхиальной слизи, является важным свойством в проявлении местной активности ИГКС .

Другим ключевым компонентом для проявления противовоспалительной активности ИГКС является способность препаратов задерживаться в тканях дыхательных путей. В исследованиях in vitro, проведенных на препаратах легочной ткани, показано, что способность ИГКС задерживаться в тканях довольно тесно коррелирует с липофильностью. У ФП и беклометазона она выше, чем у будесонида, флунизолида и гидрокортизона . В то же время в исследованиях in vivo показано, что на слизистой трахеи крыс будесонид и ФП задерживались дольше по сравнению с БДП , причем будесонид задерживался дольше, чем ФП . В первые 2 ч после интубации будесонидом, ФП, БДП и гидрокортизоном высвобождение радиоактивной метки (Ra-метки) из трахеи у будесонида было замедленным и составляло 40% против 80% у ФП и БДП и 100% у гидрокортизона. В последующие 6 ч наблюдалось дальнейшее увеличение высвобождения будесонида на 25% и БДП на 15%, в то время как у ФП дальнейшего увеличения высвобождения Ra-метки не отмечалось

Эти данные противоречат общепринятому мнению о наличии корреляции между липофильностью ИГКС и их способностью к тканевой связи, так как менее липофильный будесонид задерживается дольше, чем ФП и БДП. Данный факт следует объяснить тем, что под действием ацетил-коэнзима А и аденозина трифосфата гидроксильная группа будесонида у атома углерода в положении 21 (С-21) замещается сложным эфиром жирных кислот, то есть происходит эстерификация будесонида с образованием конъюгатов будесонида с жирными кислотами. Этот процесс протекает внутриклеточно в тканях легких и дыхательных путей и в печеночных микросомах, где идентифицированы эфиры жирных кислот (олеаты, пальмитаты и др.) . Конъюгация будесонида в дыхательных путях и легких происходит быстро, так как уже через 20 мин после применения препарата 70—80% Ra-метки определялось в виде конъюгатов и 20—30% — в виде интактного будесонида, тогда как через 24 ч определялось только 3,2% конъюгатов первоначального уровня конъюгации, причем в одинаковой пропорции они были выявлены в трахее и в легких, что свидетельствует об отсутствии неопределенных метаболитов . Конъюгаты будесонида имеют очень низкое сродство к ГКР и потому не обладают фармакологической активностью .

Внутриклеточная конъюгация будесонида с жирными кислотами может происходить во многих типах клеток, будесонид может накапливаться в неактивной, но обратимой форме. Липофильные конъюгаты будесонида образуются в легких в тех же пропорциях, что и в трахее, что указывает на отсутствие неидентифицированных метаболитов . Конъюгаты будесонида не определяются в плазме и в периферических тканях.

Конъюгированный будесонид гидролизируется внутриклеточными липазами, постепенно высвобождая фармакологически активный будесонид, что может удлинить сатурацию рецептора и пролонгировать глюкокортикоидную активность препарата.

Если будесонид приблизительно в 6—8 раз менее липофилен, чем ФП, и, соответственно, в 40 раз менее липофилен по сравнению с БДП, то липофильность конъюгатов будесонида с жирными кислотами в десятки раз превышает липофильность интактного будесонида (табл. 3), чем и объясняется длительность его пребывания в тканях дыхательных путей .

Исследования показали, что эстерификация жирной кислотой будесонида приводит к пролонгированию его противовоспалительной активности. При пульсирующем назначении будесонида было отмечено удлинение ГКС-эффекта, в отличие от ФП. В то же время в исследовании in vitro при постоянном присутствии ФП оказался в 6 раз эффективнее будесонида . Возможно, это объясняется тем, что ФП легче и быстрее извлекается из клеток, чем более конъюгированный будесонид, в результате чего примерно в 50 раз снижается концентрация ФП и, соответственно, его активность ).

Таким образом, после ингаляции будесонида в дыхательных путях и легких образуется «депо» неактивного препарата в виде обратимых конъюгатов с жирными кислотами, что может удлинить его противовоспалительную активность. Это, несомненно, имеет огромное значение для лечения больных БА. Что касается БДП, более липофильного, чем ФП (табл. 4), то время его задержки в тканях дыхательных путей короче, чем у ФП, и совпадает с этим показателем у дексаметазона, что является, по-видимому, результатом гидролиза БДП до 17-БМП и беклометазона, липофильность последнего и дексаметазона одинаковы . Более того, в исследовании in vitro длительность пребывания Ra-метки в трахее после ингаляции БДП была больше, чем после его перфузии, что связано с очень медленным растворением кристаллов БДП, откладываемых в респираторных просветах во время ингаляции .

Продолжительное фармакологическое и терапевтическое действие ИГКС объясняется связью ГКС с рецептором и образованием комплекса ГКС+ГКР. Вначале будесонид связывается с ГКР медленнее, чем ФП, но быстрее, чем дексаметазон, однако через 4 ч разница в общем количестве связи с ГКР между будесонидом и ФП не обнаруживалась, в то время как у дексаметазона она составляла только 1/3 от связанной фракции ФП и будесонида.

Диссоциация рецептора из комплекса ГКС+ГКР отличалась у будесонида и ФП, будесонид по сравнению ФП диссоцируется быстрее из комплекса. Длительность комплекса будесонид+рецептор in vitro составляет 5—6 ч, этот показатель ниже по сравнению с ФП (10 ч) и 17-БМП (8 ч) , но более высок по сравнению с дексаметазоном . Из этого следует, что различия в местной тканевой связи будесонида, ФП, БДП не определяются на уровне рецепторов, а преимущественное влияние на разницу показателей оказывают различия в степени неспецифической связи ГКС с клеточными и субклеточными мембранами.

Как было показано выше (), наибольшее сродство к ГКР имеет ФП (приблизительно в 20 раз выше, чем у дексаметазона, в 1,5 раза выше, чем у 17-БМП, и в 2 раза выше, чем у будесонида) . На сродство ИГКС к ГКС-рецептору может оказать влияние и конфигурация молекулы ГКС. Например, у будесонида его право- и левовращающие изомеры (22R и 22S) имеют не только различное сродство к ГКР, но и разную противовоспалительную активность (табл. 4).

Сродство 22R к ГКР более чем в 2 раза превосходит сродство 22S, а будесонид (22R22S) занимает в этой градации промежуточное положение, его сродство к рецептору равно 7,8, а сила подавления отека — 9,3 (параметры дексаметазона приняты за 1,0) (табл. 4).

Метаболизм

БДП быстро, в течение 10 мин, метаболизируется в печени с образованием одного активного метаболита — 17-БМП и двух неактивных — беклометазона 21-монопропионата (21-БМН) и беклометазона .

В легких из-за низкой растворимости БДП, являющейся определяющим фактором в степени образования 17-БМП из БДП, может быть замедлено образование активного метаболита. Метаболизм 17-БМП в печени происходит в 2—3 раза медленнее, чем, например, метаболизм будесонида, что может быть лимитирующим фактором перехода БДП в 17-БМП.

ТАА метаболизируется с образованием 3 неактивных метаболитов: 6β-триокситриамцинолона ацетонида, 21-карбокситриамцинолона ацетонида и 21-карбокси-6β-гидрокситриамцинолона ацетонида.

Флунизолид образует главный метаболит — 6β-гидроксифлунизолид, фармакологическая активность которого в 3 раза превосходит активность гидрокортизона и имеет Т1/2 равную 4 ч.

ФП быстро и полностью инактивируется в печени с образованием одного частично активного (1% активности ФП) метаболита — 17β-карбоксильной кислоты.

Будесонид быстро и полностью метаболизируется в печени при участии цитохрома р450 3А (CYP3A) с образованием 2 главных метаболитов: 6β-гидроксибудесонид (образует оба изомера) и 16β-гидроксипреднизолон (образует только 22R). Оба метаболита обладают слабой фармакологической активностью.

Мометазона фуроат (фармакокинетические параметры препарата изучались у 6 добровольцев после ингаляции 1000 мкг — 5 ингаляций сухой пудры с радиометкой): 11% радиометки в плазме определялось через 2,5 ч, этот показатель увеличивался до 29% через 48 ч. Экскреция радиометки с желчью составила 74% и с мочой 8%, общее количество достигало 88% через 168 ч .

Кетоконазол и циметидин могут увеличить уровень будесонида в плазме после перорально принятой дозы в результате блокады CYP3A.

Клиренс и период полувыведения

ИГКС имеют быстрый клиренс (CL), его величина примерно совпадает с величиной печеночного кровотока, и это является одной из причин минимальных проявлений системных НЭ. С другой стороны, быстрый клиренс обеспечивает ИГКС высокий терапевтический индекс. Клиренс ИГКС колеблется в пределах от 0,7 л/мин (ТАА) до 0,9—1,4 л/мин (ФП и будесонид, в последнем случае имеет место зависимость от принятой дозы). Системный клиренс для 22R составляет 1,4 л/мин и для 22S — 1,0 л/мин. Наиболее быстрый клиренс, превышающий скорость печеночного кровотока, обнаружен у БДП (150 л/ч, а по другим данным — 3,8 л/мин, или 230 л/ч) (), что дает основание предполагать наличие внепеченочного метаболизма БДП, в данном случае в легких, приводящего к образованию активного метаболита 17-БМП . Клиренс 17-БМП равняется 120 л/ч.

Период полувыведения (Т1/2) из плазмы крови зависит от объема распределения и величины системного клиренса и указывает на изменение концентрации препарата с течением времени. У ИГКС Т1/2 из плазмы крови колеблется в широких пределах — от 10 мин (БДП) до 8—14 ч (ФП) (). Т1/2 других ИГКС довольно короткий — от 1,5 до 2,8 ч (ТАА, флунизолид и будесонид) и 2,7 ч у 17-БМП . У флютиказона Т1/2 после внутривенного введения составляет 7—8 ч, в то время как после ингаляции из периферической камеры этот показатель равен 10 ч . Имеются и другие данные, например, если Т1/2 из плазмы крови после внутривенного введения был равен 2,7 (1,4—5,4) ч, то Т1/2 из периферической камеры, рассчитанный по трехфазовой модели, составлял в среднем 14,4 ч (12,5—16,7 ч), что связано с относительно быстрой абсорбцией препарата из легких — Т1/2 2 (1,6-2,5) ч по сравнению с его медленной системной элиминацией . Последняя может привести к аккумуляции препарата при длительном его применении, что было показано после семидневного назначения ФП через дискахалер в дозе 1000 мкг 2 раза в день 12 здоровым добровольцам, у которых концентрация ФП в плазме крови увеличивалась в 1,7 раза по сравнению с концентрацией после однократной дозы 1000 мкг. Аккумуляция сопровождалась увеличением подавления уровня кортизола в плазме крови (95% против 47%) .

Заключение

Биодоступность ингаляционных ГКС зависит от молекулы препарата, от системы доставки препарата в дыхательные пути, от техники ингаляции и др. При местном назначении ИГКС происходит значительно лучший захват препаратов из дыхательных путей, они дольше удерживаются в тканях дыхательных путей, обеспечивается высокая селективность препаратов, особенно флютиказона пропионата и будесонида, лучшее соотношение эффект/риск и высокий терапевтический индекс препаратов. Внутриклеточная эстерификация будесонида жирными кислотами в тканях дыхательных путей приводит к местной задержке и формированию «депо» неактивного, но медленно регенерирующего свободного будесонида. Более того, большой внутриклеточный запас конъюгированного будесонида и постепенное выделение свободного будесонида из конъюгированной формы может удлинить сатурацию рецептора и противовоспалительную активность будесонида, несмотря на его меньшее, по сравнению с флютиказоном пропионатом и беклометазоном монопропионатом, сродство к ГКС-рецептору . На сегодняшний день существуют единичные сведения о фармакокинетических исследованиях весьма перспективного и высокоэффективного препарата мометазона фуроата, у которого при отсутствии биодоступности при ингаляционном введении обнаруживаются высокая противовоспалительная активность у больных астмой.

Длительная экспозиция и замедленная сатурация рецептора обеспечивают удлинение противовоспалительной активности будесонида и флютиказона в дыхательных путях, что может служить основанием для однократного назначения препаратов.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию

Литература

1. Affrime M. B., Cuss F., Padhi D. et al. Bioavailability and Metabolism of Mometasone Furoate following Administration by Metered-Dose and Dry-Powder Inhalers in Healthy Human Volunteers // J. Clin. Pharmacol. 2000: 40; 1227-1236.
2. Barnes P. J. Inhaled glucocorticoids: new developments relevant to updating the asthma management guidelines // Respir. Med. 1996; 9: 379-384
3. Barnes P. J., Pedersen S., Busse W. W. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids //Am. J. Respir. Crit. Care Med 1998; 157: 51- 53
4. Barry P. W., Callaghan C. O. Inhalation drug delivery from seven different spacer devices Thorax 1996; 51: 835-840.
5. Borgstrom L. E, Derom E., Stahl E. et al. The inhalation device influences lung deposition and bronchodilating effect of terbutaline //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 153: 1636-1640.
6. Brattsand R. What factors determine antiinflammatory activity and selectivity of inhaled steroids // Eur. Respir. Rev. 1997; 7: 356-361.
7. Daley-Yates P. T., Price A. C., Sisson J. R. et al. Beclomethasone dipropionat: absolute bioavailability, pharmacokinetics and metabolism following intravenous, oral, intranasal and inhaled administration in men // Br. J. Clin. Pharmacol. 2001; 51: 400-409.
8. Derendorf H. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of inhaled corticosteroids in relation to efficacy and safety // Respir. Med. 1997; 91 (Suppl. A): 22-28.
9. Esmailpour N., Hogger P., Rabe K. F. et al. Distribution of inhaled fluticason propionate between human lung tissue and serum in vivo // Eur. Respir. J. 1997; 10: 1496-1499.
10. Guidelines for the Diagnosis and Management of asthma. Expert panel report, № 2. National institutes of health, Bethesda, MD. (NIP Publication № 97-4051).
11. Hogger P., Ravert J., Rohdewald P. Dissolution, tissue binding and kinetics of receptor binding of inhaled glucocorticoids // Eur. Resip. J. 1993; 6: (Suppl. 17): 584 s.
12. Hogger P., Rohdewald P. Binding kinetics of fluticason propionate to the human glucocorticoid receptor. Steroids 1994; 59: 597-602.
13. Hogger P., Erpenstein U., Sorg C. et al Receptor affinity, protein expression and clinical efficacy of inhaled glucocorticoids // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 153: A 336.
14. Jackson W. F. Nebulised Budesonid Therapy in asthma scientific and Practical Review. Oxford, 1995: 1-64.
15. Jenner W. N., Kirkham D. J. Immunoassay of beclomethasone 17-, 21-dipropionate and metabolites. In: Reid E, Robinson JD, Wilson I, eds. Bioanalysis of drugs and metabolites, New York, 1988: 77-86.
16. Kenyon C. J., Thorsson L., Borgstrom L. Reduction in lung deposition of budesonide pressurized aerosol resulting from static chanjge? In plastic spacer devices // Drug delivery to the lungs. 1996; 7: 17-18.
17. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Ohlsson D. et al. Prolonged release from the airway tissue of glucocorticods budesonile and fluticasone propionate as compared to beclomethasone dipropionate and hydrocortisone (abstract) // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994; 149: A 466.
18. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. et al. Reversible fatty acid conjugation of budesonide: novel mechanism for prolonged retention of topically applied steroid in airway tissue // Drug. metabol. Dispos. 1998; v. 26 N 7: 623-630.
19. Pedersen S., Byrne P. O. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma // Eur J Allergy Clin Immunol 1997; 52 (Suppl. 39): 1-34
20. Selroos O., Pietinalho A., Lofroos A. B., Riska A. High-dose is more effective than low-dose inhaled corticosteroids when starting medication in patients with moderately severe asthma (abstract) // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155: A 349.
21. Thorsson L., Dahlstrom K., Edsbacker S et al. Pharmacokinetics and systemic effects of inhaled fluticasone propionate in healthy subjects // Br. J. Clin. Pharmacol. 1997; 43: 155-161.
22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Lung deposition of budesonide from Turbuhaler is twice that from a pressured metered-dose-inhaler p-MDI // Eur. Respir. J. 1994; 10: 1839-1844.
23. Tood G., Danlop K. Cason D., Shields M. Adrenal suppression in asthmatic children treated with high-dose fluticason propionate (abstract) // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155. № 4 (part 2 of 2 parts): A 356l.
24. Trescoli-Serrano C., Ward W. J., Garcia-Zarco M. et al. Gastroinstestinal absorbtion of inhaled budesonide and beclomethasone: has it any significant systemic effect? // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995; 151 (№ 4 part 2): A 3753.
25. Tunec A. K., Sjodin, Hallstrom G. Reversible formation of fatty acid esters of budesonide, an anti-asthma glucocorticoid, in human lung and liver microsomes // Drug. Metabolic. Dispos. 1997; 25: 1311-1317.
26. Van den Bosch J. M., Westermann C. J. J., Edsbacker J. et al. Relationship between lung tissue and blood plasma concentrations of inhaled budesonide // Biopharm Drug. Dispos. 1993; 14: 455-459.
27. Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. et al. Pharmacological importance of the reversible fatty acid conjugation of budesonide stadied in a rat cell line in vitro // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1998; 19: 1-9.
28. Wurthwein G., Render S., Rodhewald P. Lipophility and receptor affinity of glucocorticoids // Pharm Ztg. Wiss. 1992; 137: 161-167.
29. Dietzel K. et al. Ciclesonide: an On-Site-Activate Steroid // Prog. Respir. Res. Basel. Karger. 2001: v. 31; p. 91-93.

Ингаляционные глюкокортикоиды – препараты, применяемые для лечения бронхиальной астмы. Но кроме этого, используются для лечения заболеваний дыхательных путей, связанных с образованием отеков, воспалений, приступом удушья. При местном применении гормональных веществ через ингалятор, небулайзер активные компоненты максимально локализуются в патологических местах. Благодаря этому увеличивается терапевтический эффект, снижается вероятность развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ, нервной, кровеносной системы.

Особенности действия ингаляционных кортикостероидов

Препараты считаются самыми эффективными средствами для предупреждения приступов бронхиальной астмы, проведения поддерживающей терапии. Для купирования острых симптомов медикаменты не используются, поскольку терапевтический эффект достигается медленно .

Ингаляционные глюкокортикостероиды обладают выраженным противовоспалительным, противоотечным свойством. При длительном применении снижается гиперактивность дыхательных путей, повышается стойкость организма к воздействию провоцирующих факторов. Глюкокортикостероиды назначают при бронхиальной астме средней, тяжелой формы.

Активными компонентами лекарств выступают:

1. будесонид;
2. триамцинолона ацетонид;
3. беклометазон;
4. флунизолид;
5. флутиказон.

Стойкий результат развивается за неделю. Максимальное воздействие наблюдается через месяц регулярного применения. Во время ингаляции в легкие попадает не больше 20% глюкокортикостероидов. Остальная доза медикамента оседает на поверхности верхних дыхательных органов, попадает в желудок, затем проходит процессы метаболизма.

Побочные явления

Ингаляционные кортикостероиды – препараты, которые при неправильном либо длительном применении вызывают нежелательные явления.

• Системные реакции возникают при превышении дозировки, продолжительном курсе терапии дольше 1-го месяца. Наблюдается угнетение работы надпочечников, у женщин развивается остеопороз, у детей наблюдается задержка в росте.
• Местные реакции возникают чаще. Самые тяжелые из них – дисфония, кандидоз ротовой полости. После применения ингаляционных глюкокортикостероидов может наблюдаться боль в горле, осиплость голоса. Состояние нормализуется в течение суток. Атрофических преобразований препараты не вызывают даже при очень длительном применении в течение десяти лет.

Кандидоз ротовой полости чаще развивается у людей пожилого возраста, маленьких детей, ингаляциях больше 2-х раз за сутки, превышении дозировки. Для снижения развития побочных эффектов рекомендуется использовать ингаляционные глюкокортикостероиды через спейсер, полоскать рот, промывать нос водой либо содовым раствором после процедуры.

Ингаляционные глюкокортикоиды при бронхиальной астме

Существует множество препаратов с разным активным веществом, одинаковым механизмом действия.

Беклометазон

Считается лучшим глюкокортикостероидом. Обладает минимальным системным воздействием. Ингаляционно назначают по 2-3 приема за сутки. Выпускается в форме дозированных ингаляторов, бекодисков.

Будесонид

Считается наиболее безопасным веществом. Будесонид меньше воздействует на функционирование надпочечников, чем другие кортикостероиды. Редко вызывает побочные явления при продолжительном применении. Терапевтический эффект наступает быстрее. Кроме бронхиальной астмы используется для лечения тяжелых форм бронхитов , ларинготрахеитов, ложного крупа, ХОБЛ. При использовании через компрессорный небулайзер действие медикамента развивается в течение 1 часа. Выпускается в форме дозированных ингаляторов, растворов. Назначают ингаляции 1-2 раза в сутки.

Триамцинолон

На 20% активность выше, нежели у других ингаляционных глюкококртикостероидов, но гораздо чаще развиваются системные побочные эффекты. Рекомендуется использовать для короткого курса лечения. Детям назначают с 6-ти лет. За сутки делают до 4-х ингаляций. Выпускается в форме ингалятора с удобным спейсером.

Флутиказон

Современный ингаляционный глюкокортикостерод. Терапевтический эффект наступает быстро, применяется в меньших дозах, чем другие гормоны, редко вызывает побочные эффекты. Детям назначают с 5-ти лет. За сутки делают 2 ингаляции. Выпускается в форме дозированных ингаляторов.

Препараты ингаляционные глюкокортикостероиды подбираются индивидуально в каждом случае . Выбор зависит от возраста, тяжести заболевания, общего состояния здоровья, индивидуальных особенностей организма.

Список медикаментов:

• Будесонид;
• Пульмикорт;
• Тафен назаль;
• Новопульмон Е;
• Дексаметазон.

Вопрос замены одного глюкокортикостероида другим должен обсуждаться со специалистом.

Глюкокортикостероиды для небулайзера

При тяжелых формах ларингитов, трахеитов , бронхитов возникает необходимость применения гормональных препаратов. Их действие направлено на купирование воспалительного процесса, снятие отека, облегчение дыхания, повышение защитных функций организма.

Ингаляции делают с помощью компрессорного небулайзера. Дозировка подбирается индивидуально, в зависимости от возраста. Обычно 1-2 мл медикамента. Непосредственно перед проведением ингаляции добавляют физраствор . Максимальная доза готового лекарства 5 мл. Больше в чашу небулайзера заливать нельзя. Процедуру делают 5-10 минут 1-2 раза на день. Длительность лечения от трех до десяти дней. Чаще всего используется Пульмикорт, Будесонид. Разрешается проводить дыхательные процедуры детям с 6 лет.

Дозировка для лечения болезней органов дыхания

Количество физраствора зависит от объема назначаемого препарата. Если терапевтическая доза составляет 1 мл, добавляют 3 мл физраствора, 2 мл – смешивают в равных пропорциях. Доза в 4 мл обычно назначается взрослым, не требует разведения физраствором.

В статье рассмотрены факторы, влияющие на степень эффективности и безопасности, особенности фармакодинамики и фармакокинетики современных ингаляционных глюкокортикостероидов, в том числе нового для российского рынка ингаляционного глюкокортикостероида - циклесонида.

Бронхиальная астма (БА) является хроническим воспалительным заболеванием дыхательных путей, характеризующимся обратимой бронхиальной обструкцией и гиперреактивностью бронхов. Наряду с воспалением, а возможно, и в результате восстановительных процессов в дыхательных путях формируются структурные изменения, которые рассматриваются как процесс ремоделирования бронхов (необратимая трансформация), что включает гиперплазию бокаловидных клеток и бокаловидных желез подслизистого слоя, гиперплазию и гипертрофию гладкой мускулатуры, увеличение васкуляризации подслизистого слоя, накопление коллагена в зонах, расположенных ниже базальной мембраны, и субэпителиальный фиброз.

Согласно международным (Global Initiative for Asthma - "Глобальная стратегия по лечению и профилактике бронхиальной астмы", пересмотр 2011 г.) и национальным согласительным документам ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), обладающие противовоспалительным эффектом, являются средствами первой линии в лечении среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы.

Ингаляционные глюкокортикостероиды при длительном их применении улучшают или нормализуют функцию легких, уменьшаются дневные колебания пиковой скорости выдоха, а также снижается потребность в системных глюкокортикостероидах (ГКС) вплоть до полной их отмены. При длительном применении препаратов предотвращается антиген-индуцированный бронхоспазм и развитие необратимой обструкции дыхательных путей, снижаются частота обострений заболевания, число госпитализаций и смертность больных.
Механизм действия ингаляционных глюкокортикостероидов нацелен на противоаллергический и противовоспалительный эффект, в основе данного эффекта лежат молекулярные механизмы двухэтапной модели действия ГКС (геномный и внегеномный эффекты). Терапевтический эффект глюкокортикостероидов (ГКС) связан с их способностью ингибировать образование в клетках провоспалительных белков (цитокинов, оксида азота, фосфолипазы А2, молекул адгезии лейкоцитов и др.) и активировать образование белков, обладающих противовоспалительным эффектом (липокортина-1, нейтральной эндопептидазы и др.).

Местное воздействие ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) проявляется повышением количества бета-2-адренергических рецепторов на клетках гладкой мускулатуры бронхов; снижением сосудистой проницаемости, уменьшением отека и секреции слизи в бронхах, снижением числа тучных клеток в слизистой бронхов и усилением апоптоза эозинофилов; уменьшением выброса воспалительных цитокинов Т-лимфоцитами, макрофагами и эпителиальными клетками; уменьшением гипертрофии субэпителиальной мембраны и подавлением тканевой специфической и неспецифической гиперреактивности. Ингаляционные ГКС угнетают пролиферацию фибробластов и уменьшают синтез коллагена, что замедляет темпы развития склеротического процесса в стенках бронхов.

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) в отличие от системных обладают высокой селективностью, выраженной противовоспалительной и минимальной минералокортикоидной активностью. При ингаляционном пути введения препаратов в легких откладывается приблизительно 10-50% номинальной дозы. Процент отложения зависит от свойств молекулы ИГКС, от системы доставки препарата в дыхательные пути (тип ингалятора) и от техники ингаляции. Большая часть дозы ИГКС проглатывается, абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и быстро метаболизируется в печени, что обеспечивает высокий терапевтический индекс ИГКС.

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) различаются по активности и биодоступности, что обеспечивает некоторую вариабельность клинической эффективности и выраженности побочных эффектов у разных лекарственных средств этой группы. Современные ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) обладают высокой липофильностью (для лучшего преодоления мембраны клетки), высокой степенью сродства к глюкокортикоидному рецептору (ГКР), что обеспечивает оптимальную местную противовоспалительную активность, и низкой системной биодоступностью, а следовательно, небольшой вероятностью развития системных эффектов.

При использовании разных типов ингаляторов эффективность некоторых препаратов изменяется. С увеличением дозы ИГКС противовоспалительный эффект возрастает, однако начиная с определенной дозы кривая доза-эффект приобретает вид плато, т.е. эффект от лечения не увеличивается, а вероятность развития побочных эффектов, характерных для системных глюкокортикостероидов (ГКС), возрастает. Основными нежелательными метаболическими эффектами ГКС являются:

1. стимулирующее действие на глюконеогенез (в результате - гипергликемия и глюкозурия);
2. снижение синтеза белка и повышение его распада, что проявляется отрицательным азотистым балансом (похудение, мышечная слабость, атрофия кожи и мышц, стрии, кровоизлияния, замедление роста у детей);
3. перераспределение жира, повышение синтеза жирных кислот и триглицеридов (гиперхолестеринемия);
4. минералокортикоидная активность (приводит к увеличению объема циркулирующей крови и повышению артериального давления);
5. отрицательный баланс кальция (остеопороз);
6. угнетение гипоталамо-гипофизарной системы, в результате чего уменьшается продукция адренокортико-тропного гормона и кортизола (надпочечниковая недостаточность).

В связи с тем, что лечение ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС), как правило, носит длительный (а в некоторых случаях постоянный) характер, то закономерно увеличивается озабоченность врачей и больных относительно способности ингаляционных глюкокортикостероидов вызывать системные побочные эффекты.

Препараты содержащие ингаляционные глюкокортикостероиды

На территории Российской Федерации зарегистрированы и разрешены к применению следующие ингаляционные глюкокортикостероиды: препарат будесонид (суспензию для небулайзера применяют с 6 мес, в виде порошкового ингалятора - с 6 лет), флутиказона пропионат (применяют с 1 года), беклометазона дипропионат (применяют с 6 лет), мометазона фуроат (на территории РФ разрешен у детей с 12 лет) и циклесонид (разрешен у детей с 6 лет). Все препараты обладают доказанной эффективностью, однако различия в химической структуре отражаются на фармакодинамических и фармакокинетических свойствах ИГКС и, следовательно, на степени эффективности и безопасности препарата.

Эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) зависит прежде всего от местной активности, что определяется высокой аффинностью (сродство к глюкокортикоидному рецептору (ГКР), высокой селективностью и продолжительностью персистирования в тканях. Все известные современные ИГКС обладают высокой местной глюкокортикоидной активностью, которую определяют по сродству ИГКС к ГКР (обычно в сравнении с дексаметазоном, активность которого принимают за 100) и модифицированными фармакокинетическими свойствами.

Циклесонид (аффинность 12) и беклометазона дипропионат (аффинность 53) не обладают исходной фармакологической активностью, и только после ингаляции, попадая в органы-мишени и подвергаясь действию эстераз, они превращаются в свои активные метаболиты - дезциклесонид и беклометазона 17-монопропионат - и становятся фармакологически активными. Сродство к глюкокортикоидному рецептору (ГКР) у активных метаболитов выше (1200 и 1345 соответственно).

Высокая липофильность и активное связывание с дыхательным эпителием, а также длительность ассоциации с ГКР обусловливают продолжительность действия препарата. Липофильность увеличивает концентрацию ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) в дыхательных путях, замедляет их высвобождение из тканей, увеличивает сродство и удлиняет связь с ГКР, хотя до сих пор не определена грань оптимальной липофильности ИГКС.

В наибольшей степени липофильность проявляется у циклесонида, мометазона фуроата и флутиказона пропионата. Для циклесонида и будесонида характерна эстерификация, происходящая внутриклеточно в тканях легких, и образование обратимых конъюгатов дезциклесонида и будесонида с жирными кислотами. Липофильность конъюгатов во много десятков раз превышает липофильность интактных дезциклесонида и будесонида, что обусловливает длительность пребывания последних в тканях дыхательных путей.

Воздействие ингаляционных глюкокортикостероидов на дыхательные пути и их системное действие зависят в большей степени от используемого ингаляционного устройства. Учитывая то, что процессы воспаления и ремоделирования происходят во всех отделах дыхательных путей, включая дистальные отделы и периферические бронхиолы, встает вопрос об оптимальном способе доставки лекарственного препарата в легкие вне зависимости от состояния бронхиальной проходимости и соблюдения техники ингаляции. Предпочтительный размер частиц ингаляционного препарата, обеспечивающий равномерное распределение его в крупных и дистальных бронхах, составляет для взрослых 1,0-5,0 мкм, а для детей - 1,1-3,0 мкм.

Для уменьшения количества связанных с техникой ингаляции ошибок, влекущих за собой снижение эффективности лечения и повышение частоты и выраженности побочных эффектов, способы доставки лекарственных средств постоянно усовершенствуются. Дозированный аэрозольный ингалятор (ДАИ) можно использовать вместе со спейсером. Использование небулайзера позволяет эффективно купировать обострение бронхиальной астмы (БА) в амбулаторных условиях, снижая или отменяя необходимость в инфузионной терапии.

Согласно международному соглашению о сохранении озонового слоя земли (Монреаль, 1987), все производители ингаляционных лекарственных препаратов перешли на бесфреоновые формы дозированных аэрозольных ингаляторов (ДАИ). Новый пропеллент норфлуран (гидрофторалкан, ГФА 134а) значительно повлиял на размер частиц некоторых ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), в частности циклесонида: существенная доля частиц препарата имеет размер от 1,1 до 2,1 мкм (экстрамелкодисперсные частицы). В связи с этим ИГКС в виде ДАИ с ГФА 134а имеют самый высокий процент легочной депозиции, например, 52% для циклесонида, а его депозиция в периферических отделах легких составляет 55%.
Безопасность ингаляционных глюкокортикостероидов и вероятность развития системных эффектов определяются их системной биодоступностью (абсорбция со слизистой ЖКТ и легочная абсорбция), уровнем свободной фракции препарата в плазме крови (связь с белками плазмы) и уровнем инактивации ГКС при первичном прохождении через печень (наличие/отсутствие активных метаболитов).

Ингаляционные глюкокортикостероиды быстро всасываются в ЖКТ и дыхательных путях. На абсорбцию глюкокортикостероидов (ГКС) из легких могут оказывать влияние размеры ингалируемых частиц, так как частицы размером менее 0,3 мкм откладываются в альвеолах и всасываются в легочный кровоток.

При использовании дозированного аэрозольного ингалятора (ДАИ) только 10-20% ингалированной дозы доставляется в дыхательные пути, при этом до 90% дозы откладывается в ротоглоточной области и проглатывается. Далее эта часть ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), абсорбируясь из ЖКТ, попадает в печеночный кровоток, где большая часть препарата (до 80% и более) инактивируется. В системный кровоток ИГКС поступают преимущественно в виде неактивных метаболитов. Поэтому системная пероральная биодоступность для большинства ингаляционных глюкокортикостероидов (циклесонида, мометазона фуроата, флутиказона пропионата) очень низка, практически равна нулю.

Следует учитывать, что часть дозы ИГКС (примерно 20% номинально принятой, а в случае беклометазона дипропионата (беклометазона 17-монопропионата) - до 36%), поступая в дыхательные пути и быстро абсорбируясь, попадает в системный кровоток. Более того, эта часть дозы может вызывать внелегочные системные нежелательные эффекты, особенно при назначении высоких доз ИГКС. Немаловажное значение в этом аспекте придается типу используемого ингалятора с ИГКС, так как при вдыхании сухой пудры будесонида через Турбухалер легочное отложение препарата увеличивается в 2 раза и более по сравнению с показателем при ингаляции из ДАИ.

Для ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) с высокой фракцией ингаляционной биодоступности (будесонид, флутиказона пропионат, беклометазона 17-монопропионат) системная биодоступность может возрастать при наличии воспалительных процессов в слизистой бронхиального дерева. Это было установлено при сравнительном исследовании системных эффектов по уровню снижения кортизола в плазме крови после однократного использования будесонида и беклометазона пропионата в дозе 2 мг в 22 ч здоровыми курящими и некурящими лицами. Следует отметить, что после ингаляции будесонида уровень кортизола у курящих был на 28% ниже, чем у некурящих.

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) имеют довольно высокую связь с белками плазмы крови; у циклесонида и мометазона фуроата эта связь несколько выше (98-99%), чем у флутиказона пропионата, будесонида и беклометазона дипропионата (90, 88 и 87% соответственно). Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) имеют быстрый клиренс, его величина примерно одинакова с величиной печеночного кровотока, и это является одной из причин минимальных проявлений системных нежелательных эффектов. С другой стороны, быстрый клиренс обеспечивает ИГКС высокий терапевтический индекс. Наиболее быстрый клиренс, превышающий скорость печеночного кровотока, обнаружен у дезциклесонида, что обусловливает высокий профиль безопасности препарата.

Таким образом, можно выделить основные свойства ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), от которых преимущественным образом зависят их эффективность и безопасность, особенно при длительной терапии:

1. большая доля мелкодисперсных частиц, обеспечивающая высокую депозицию препарата в дистальных отделах легких;
2. высокая местная активность;
3. высокая липофильность или способность образовывать жировые конъюгаты;
4. низкая степень абсорбции в системный кровоток, высокая связь с белками плазмы и высокий печеночный клиренс, чтобы препятствовать взаимодействию ГКС с ГКР;
5. низкая минералокортикоидная активность;
6. высокая комплаентность и удобство дозирования.

Циклесонид (Альвеско)

Циклесонид (Альвеско) - негалогенизированный ингаляционный глюкокортикостероид (ИГКС), является пролекарством и под действием эстераз в ткани легких превращается в фармакологически активную форму - дезциклесонид. Дезциклесонид имеет в 100 раз большее сродство к глюкокортикоидному рецептору (ГКР), чем циклесонид.

Обратимая конъюгация дезциклесонида с высоколипофильными жирными кислотами обеспечивает формирование депо препарата в легочной ткани и поддержание эффективной концентрации на протяжении 24 ч, что позволяет применять Альвеско однократно в сутки. Молекула активного метаболита характеризуется высокой аффинностью, быстрой ассоциацией и медленной диссоциацией с глюкокортикоидным рецептором (ГКР).

Наличие в качестве пропеллента норфлурана (ГФА 134а) обеспечивает существенную долю экстрамелкодисперсных частиц препарата (размер от 1,1 до 2,1 мкм) и высокую депозицию действующего вещества в мелких дыхательных путях. Учитывая то, что процессы воспаления и ремоделирования происходят во всех отделах дыхательных путей, включая дистальные отделы и периферические бронхиолы, встает вопрос об оптимальном способе доставки лекарственного препарата в легкие вне зависимости от состояния бронхиальной проходимости.

В исследовании T.W. de Vries et al. с помощью лазерного дифракционного анализа и метода разных инспираторных потоков было проведено сравнение доставленной дозы и размера частиц различных ингаляционных глюкокортикостероидов ИГКС: флутиказона пропионата 125 мкг, будесонида 200 мкг, беклометазона (ГФА) 100 мкг и циклесонида 160 мкг.

Средний аэродинамический размер частиц будесонида составил 3,5 мкм, флутиказона пропионата - 2,8 мкм, беклометазона и циклесонида - 1,9 мкм. Влажность окружающего воздуха и скорость инспираторного потока не оказывали значимого влияния на размер частиц. Циклесонид и беклометазон (ГФА) имели самую большую фракцию мелкодисперсных частиц размером от 1,1 до 3,1 мкм.

За счет того, что циклесонид является неактивным метаболитом, его пероральная биодоступность стремится к нулю, а также это позволяет избегать таких местных нежелательных эффектов, как орофарингеальный кандидоз и дисфония, что было продемонстрировано в ряде исследований.

Циклесонид и его активный метаболит дезциклесонид при попадании в системный кровоток практически полностью связываются с белками плазмы крови (98-99%). В печени дезциклесонид инактивируется ферментом СУР3А4 системы цитохрома Р450 до гидроксилированных неактивных метаболитов. Циклесонид и дезциклесонид имеют самый быстрый среди ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) клиренс (152 и 228 л/ч соответственно), его величина существенно превышает скорость печеночного кровотока и обеспечивает высокий профиль безопасности.

Вопросы безопасности ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) наиболее актуальны в педиатрической практике. В ряде международных исследований была установлена высокая клиническая эффективность и хороший профиль безопасности циклесонида. В двух идентичных многоцентровых двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях по изучению безопасности и эффективности Альвеско (циклесонид) принял участие 1031 ребенок в возрасте 4-11 лет. Применение циклесонида 40, 80 или 160 мкг однократно в сутки в течение 12 недель не приводило к подавлению функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и изменению уровня кортизола в суточной моче (в сравнении с плацебо). В другом исследовании терапия циклесонидом в течение 6 месяцев не привела к статистически значимым различиям в скорости линейного роста у детей в активной группе лечения и группе плацебо.

Экстрадисперсный размер частиц, высокая легочная депозиция циклесонида и поддержание эффективной концентрации на протяжении 24 ч, с одной стороны, низкая пероральная биодоступность, низкий уровень свободной фракции препарата в плазме крови и быстрый клиренс - с другой, обеспечивают высокий терапевтический индекс и хороший профиль безопасности Альвеско. Длительность персистирования циклесонида в тканях обусловливает его высокую продолжительность действия и возможность однократного применения в сутки, что существенно повышает комплайнс пациента к данному препарату.

© Оксана Курбачева, Ксения Павлова