Виды фармакологического действия лекарственных веществ. I.Характер действия лекарственных веществ. Общая характеристика действия лекарственных средств на организм

1) МЕСТНОЕ ДЕЙСТВИЕ - действие вещества, возникающее на месте его приложения. Пример: использование местных анестетиков - внесение раствора дикаина в полость конъюктивы. Использование 1% раствора новокаина при экстракции зуба. Этот термин (местное действие) несколько условен, так как истинно местное действие наблюдается крайне редко, в силу того, что так как вещества могут частично всасываться, либо оказывать рефлекторное действие.

2) РЕФЛЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ - это когда лекарственное вещество действует на путях рефлекса, то есть оно влияет на экстеро- или интерорецепторы и эффект проявляется изменением состояния либо соотвтетствующих нервных центров, либо исполнительных органов. Так, использование горчичников при патологии органов дыхания улучшает их трофику рефлекторно (эфирное горчичное масло стимулирует экстерорецепторы кожи). Препарат цититон (дыхательный аналептик) оказывает возбуждающее действие на хеморецепторы каротидного клубочка и, рефлекторно стимулируя центр дыхания, увеличивает объем и частоту дыхания. Другой пример - использование нашатырного спирта при обмороке (аммиак), рефлекторно улучшающего мозговое кровообращение и тонизирующго жизненные центры.

3) РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ - это когда действие вещества развивается после его всасывания (резорбция - всасывание; лат. - resorbeo - поглащаю), поступления в общий кровоток, затем в ткани. Резорбтивное действие зависит от путей введения лекарственного средства и его способности проникать через биологические барьеры. Если вещество взаимодействует только с функционально однозначными рецепторами определенной локализации и не влияет на другие рецепторы, действие такого вещества называется ИЗБИРАТЕЛЬНЫМ. Так, некоторые курареподобные вещества (миорелаксанты) довольно избирательно блокируют холинорецепторы концевых пластинок, вызывая расслабление скелетных мышц. Действие препарата празозина связано с избирательным, блокирующим постсинаптические альфа-один адренорецепторы эффектом, что ведет в конечном счете к снижению артериального давления. Основой избирательности действия ЛС (селективности) является сродство (аффинитет) вещества к рецептору, что определяется наличием в молекуле этих веществ определенных функциональных группировок и общей структурной организацией вещества, наиболее адекватной для взаимодействия с данными рецепторами, то есть КОМПЛЕМЕНТАРНОСТЬЮ.

Общая характеристика действия лекарственных средств на организм

Несмотря на обилие лекарственных средств, все имзенения, вызывавемые ими в организме, имеют определенную общность и однотипность. Исходя из понятия нормы реакции, различают 5 типов изменений, вызываемых фармакологическими средствами (Н. В. Вершинин):

1) тонизирование (повышение функции до нормы);

2) возбуждение (повышение функции сверх нормы);

3) успокаивающее действие (седативное), то есть понижение повышенной функции до нормы;

4) угнетение (снижение функции ниже нормы);

5) паралич (прекращение функции). Сумма тонизирующего и возбуждающего эффектов называется рующим действием.

Основные эффекты лекарств

Прежде всего, различают:

1) физиологические эффекты, когда лекарства вызывают такие изменения, как повышение или снижение АД, частоты сердечных сокращений и т. д.;

2) биохимические (повышение уровня ферментов в крови, глюкозы и т. д.). Кроме того, выделяют ОСНОВНЫЕ (или главные) и

НЕОСНОВНЫЕ (второстепенные) эффекты лекарств. ОСНОВНОЙ ЭФФЕКТ - это тот, на котором врач строит свои расчеты при лечении данного (!) больного (анальгетики - для обезболивающего эффекта, гипотензивные - для снижения АД и т. п.).

НЕОСНОВНЫЕ, или неглавные эффекты, дополнительные иначе, те, которые присущи данному средству, но развитие которых у данного больного необязательно (анальгетики ненаркотические - помимо обезболивающего эффекта вызывают жаропонижающий эффект и т. п.). Среди неосновных эффектов могут быть ЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ и НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ (или ПОБОЧНЫЕ) эффекты.

Пример. Атропин - расслабляет гладкую мускулатуру внутренних органов. Однако при этом же он одновременно улучшает проводимость в АВузле сердца (при блокаде сердца), увеличивает диаметр зрачка и т. д. Все эти эффекты нужно рассматривать индивидуально в каждом конкретном случае.

Действие вещества, возникающее в месте его приложения, называют местным. Например, обволакивающие средства покрывают слизистую оболочку, препятствуя раздражению окончаний афферентных нервов. При поверхностной анестезии нанесение местного анестетика на слизистую оболочку ведет к блоку окончаний чувствительных нервов только в месте нанесения препарата. Однако истинно местное действие наблюдается крайне редко, так как вещества могут либо частично всасываться, либо оказывать рефлекторное влияние.

Действие вещества, развивающееся после его всасывания, поступления в общий кровоток и затем в ткани, называют резорбтивным . Резорбтивное действие зависит от путей введения лекарственных средств и их способности проникать через биологические барьеры.

При местном и резорбтивном действии лекарственные средства оказывают либо прямое, либо рефлекторное влияние. Первое реализуется на месте непосредственного контакта вещества с тканью. При рефлекторном воздействии вещества влияют на экстероили интероцепторы и эффект проявляется изменением состояния либо соответствующих нервных центров, либо исполнительных органов. Так, использование горчичников при патологии органов дыхания рефлекторно улучшает их трофику (эфирное горчичное масло стимулирует экстероцепторы кожи). Препарат лобелин, вводимый внутривенно, оказывает возбуждающее влияние на хеморецепторы каротидного клубочка и, рефлекторно стимулируя центр дыхания, увеличивает объем и частоту дыхания.

Основная задача фармакодинамики - выяснить, где и каким образом действуют лекарственные средства, вызывая те или иные эффекты. Благодаря усовершенствованию методических приемов эти вопросы решаются не только на системном и органном, но и на клеточном, субклеточном, молекулярном и субмолекулярном уровнях. Так, для нейротропных средств устанавливают те структуры нервной системы, синаптические образования которых обладают наиболее высокой чувствительностью к данным соединениям. Для веществ, влияющих на метаболизм, определяется локализация ферментов в разных тканях, клетках и субклеточных образованиях, активность которых изменяется особенно существенно. Во всех случаях речь идет о тех биологических субстратах-«мишенях», с которыми взаимодействует лекарственное вещество.

В качестве «мишеней» для лекарственных средств служат рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы и гены.

Рецепторами называют активные группировки макромолекул субстратов, с которыми взаимодействует вещество. Рецепторы, обеспечивающие проявление действия веществ, называют специфическими.

Принципы действия агонистов на процессы, контролируемые рецепторами. I - прямое влияние на проницаемость ионных каналов (Н-холинорецепторы, ГАМКА- рецепторы); II - опосредованное влияние (через G-белки) на проницаемость ионных каналов или на активность ферментов, регулирующих образование вторичных передатчиков (М- холинорецепторы, адренорецепторы); III - прямое влияние на активность эффекторного фермента тирозинкиназы (инсулиновые рецепторы, рецепторы ряда факторов роста); IV - влияние на транскрипцию ДНК (стероидные гормоны, тиреоидные гормоны).

Выделяют следующие 4 типа рецепторов

I. Рецепторы, осуществляющие прямой контроль за функцией ионных каналов. К этому типу рецепторов, непосредственно сопряженных с ионными каналами, относятся Н-холинорецепторы, ГАМК А -рецепторы, глутаматные рецепторы.

II. Рецепторы, сопряженные с эффектором через систему «G-белки - вторичные передатчики» или «G-белки-ионные каналы». Такие рецепторы имеются для многих гормонов и медиаторов (М-холинорецепторы, адренорецепторы).

III. Рецепторы, осуществляющие прямой контроль функции эффекторного фермента. Они непосредственно связаны с тирозинкиназой и регулируют фосфорилирование белков. По такому принципу устроены рецепторы инсулина, ряда факторов роста.

IV. Рецепторы, контролирующие транскрипцию ДНК. В отличие от мембранных рецепторов I-III типов, это внутриклеточные рецепторы (растворимые цитозольные или ядерные белки). С такими рецепторами взаимодействуют стероидные и тиреоидные гормоны.

Весьма плодотворным оказалось изучение подтипов рецепторов (табл. II.1) и связанных с ними эффектов. К числу первых исследований такого рода относятся работы по синтезу многих β-адреноблокаторов, широко применяемых при различных заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Затем появились блокаторы гистаминовых Н 2 -рецепторов - эффективные средства для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. В последующем было синтезировано множество других препаратов, действующих на разные подтипы а-адренорецепторов, дофаминовых, опиоидных рецепторов и др. Эти исследования сыграли большую роль в создании новых групп избирательно действующих лекарственных веществ, которые нашли широкое применение в медицинской практике.

Рассматривая действие веществ на постсинаптические рецепторы, следует отметить возможность аллостерического связывания веществ как эндогенного (например, глицин), так и экзогенного (например, анксиолитики бензодиазепинового ряда) происхождения. Аллостерическое взаимодействие с рецептором не вызывает «сигнала». Происходит, однако, модуляция основного медиаторного эффекта, который может как усиливаться, так и ослабляться. Создание веществ такого типа открывает новые возможности регуляции функций ЦНС. Особенностью нейромодуляторов аллостерического действия является то, что они не оказывают прямого действия на основную медиаторную передачу, а лишь видоизменяют ее в желаемом направлении.

Важную роль для понимания механизмов регуляции синаптической передачи сыграло открытие пресинаптических рецепторов (табл. II.2). Были изучены пути гомотропной ауторегуляции (действие выделяющего медиатора на пресинаптические рецепторы того же нервного окончания) и гетеротропной регуляции (пресинаптическая регуляция за счет другого медиатора) высвобождения медиаторов, что позволило по-новому оценить особенности действия многих веществ. Эти сведения послужили также основой для целенаправленного поиска ряда препаратов (например, празозина).

Таблица II.1 Примеры некоторых рецепторов и их подтипов

Рецепторы	Подтипы
Аденозиновые рецепторы	А 1 , А 2А, А 2B , A 3
α 1 -Адренорецепторы	α 1A , α 1B , α 1C
α 2 -Адренорецепторы	α 2A , α 2B , α 2C
β-Адренорецепторы	β 1 , β 2 , β 3
Ангиотензиновые рецепторы	АТ 1 , АТ 2
Брадикининовые рецепторы	B 1 , B 2
ГАМК-рецепторы	GABA A , GABA B , GABA C
Гистаминовые рецепторы	H 1 , H 2 , H 3 , H 4
Дофаминовые рецепторы	D 1 , D 2 , D 3 , D 4 , D 5
Лейкотриеновые рецепторы	LTB 4 , LTC 4 , LTD 4
М-холинорецепторы	М 1 , М 2 , М 3 , М 4
Н-холинорецепторы	Мышечного типа, нейронального типа
Опиоидные рецепторы	µ, δ, κ
Простаноидные рецепторы	DP, FP, IP, TP, EP 1 , EP 2 , EP 3
Пуриновые рецепторы Р	P 2X , P 2Y , P 2Z , P 2T , P 2U
Рецепторы возбуждающих аминокислот (ионотропные)	NMDA, AMPA, каинатные
Рецепторы нейропептида Y	Y 1 , Y 2
Рецепторы предсердного натрийуретического пептида	ANPA, ANPB
Серотониновые рецепторы	5-HT 1(A-F) , 5-HT 2(A-C) , 5-HT 3 , 5-HT 4 , 5-HT 5(A-B) , 5-HT 6 , 5-HT 7
Холецистокининовые рецепторы	CCK A , CCK B

Таблица II.2 Примеры пресинаптической регуляции высвобождения медиаторов холинергическими и адренергическими окончания

Сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса «вещество-рецептор», обозначается термином «аффинитет» . Способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и вызывать тот или иной эффект называется внутренней активностью.

Вещества, которые при взаимодействии со специфическими рецепторами вызывают в них изменения, приводящие к биологическому эффекту, называют агонистами (они и обладают внутренней активностью). Стимулирующее действие агониста на рецепторы может приводить к активации или угнетению функции клетки. Если агонист, взаимодействуя с рецепторами, вызывает максимальный эффект, его называют полным агонистом. В отличие от последнего частичные агонисты при взаимодействии с теми же рецепторами не вызывают максимального эффекта. Вещества, связывающиеся с рецепторами, но не вызывающие их стимуляцию, называют антагонистами. Внутренняя активность у них отсутствует (равна 0). Их фармакологические эффекты обусловлены антагонизмом с эндогенными лигандами (медиаторами, гормонами), а также с экзогенными веществами-агонистами.

Если они занимают те же рецепторы, с которыми взаимодействуют агонисты, то речь идет о конкурентных антагонистах , если - другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому рецептору, но взаимосвязанные с ним, то - онеконкурентных антагонистах . При действии вещества как агониста на один подтип рецепторов и как антагониста - на другой, его обозначают агонистом-антагонистом. Например, анальгетик пентазоцин является антагонистом µ- и агонистом δ- и κ-опиоидных рецепторов.

Выделяют и так называемые неспецифические рецепторы , не связанные функционально со специфическими. К ним можно отнести белки плазмы крови, мукополисахариды соединительной ткани и др., с которыми вещества связываются, не вызывая никаких эффектов. Такие рецепторы иногда называют «молчащими» или обозначают как «места потери» веществ. Однако рецепторами целесообразно называть только специфические рецепторы; неспецифические рецепторы правильнее обозначать как места неспецифического связывания.

Взаимодействие «вещество-рецептор» осуществляется за счет межмолекулярных связей. Один из видов наиболее прочной связи - ковалентная. Она известна для небольшого числа препаратов (α-адреноблокатор феноксибензамин, некоторые противобластомные вещества). Менее стойкой является распространенная ионная связь, осуществляемая за счет электростатического взаимодействия веществ с рецепторами. Последняя типична для ганглиоблокаторов, курареподобных средств, ацетилхолина. Важную роль играют ван-дер-ваальсовы силы, составляющие основу гидрофобных взаимодействий, а также водородные связи (табл. II.З).

Таблица II.3 Типы взаимодействия веществ с рецептором

1 Имеется в виду взаимодействие неполярных молекул в водной среде

* 0,7 ккал (3 кДж) на одну CH 2 -группу

В зависимости от прочности связи «вещество-рецептор» различают обратимое действие (характерное для большинства веществ) и необратимое (как правило, в случае ковалентной связи).

Если вещество взаимодействует только с функционально однозначными рецепторами определенной локализации и не влияет на другие рецепторы, то действие такого вещества считают избирательным. Так, некоторые курареподобные средства довольно избирательно блокируют холинорецепторы концевых пластинок, вызывая расслабление скелетных мышц. В дозах, оказывающих миопаралитическое действие, на другие рецепторы они влияют мало.

Основой избирательности действия является сродство (аффинитет) вещества к рецептору. Это обусловлено наличием определенных функциональных группировок, а также общей структурной организацией вещества, наиболее адекватной для взаимодействия с данным рецептором, т.е. их комплементарностью. Нередко термин «избирательное действие» с полным основанием заменяют термином «преимущественное действие», так как абсолютной избирательности действия веществ практически не существует.

Оценивая взаимодействие веществ с мембранными рецепторами, передающими сигнал от наружной поверхности мембраны к внутренней, необходимо учитывать и те промежуточные звенья, которые связывают рецептор с эффектором. Важнейшими компонентами этой системы являются G-белки, группа ферментов (аденилатциклаза, гуанилатциклаза, фосфолипаза С) и вторичные передатчики (цАМФ, цГМФ, ИФ 3 , ДАГ, Са 2+). Повышение образования вторичных передатчиков приводит к активации протеинкиназ, которые обеспечивают внутриклеточное фосфорилирование важных регуляторных белков и развитие разнообразных эффектов.

Большинство из звеньев этого сложного каскада может быть точкой приложения действия фармакологических веществ. Однако пока такие примеры довольно ограничены. Так, применительно к G-белкам известны только токсины, которые с ними связываются. С G s -белком взаимодействует токсин холерного вибриона, а с G i -белком - токсин палочки коклюша.

Имеются отдельные вещества, которые оказывают прямое влияние на ферменты, участвующие в регуляции биосинтеза вторичных передатчиков. Так, дитерпен растительного происхождения форсколин, применяемый в экспериментальных исследованиях, стимулирует аденилатциклазу (прямое действие). Фосфодиэстеразу ингибируют метилксантины. В обоих случаях концентрация цАМФ внутри клетки повышается.

Одной из важных «мишеней» для действия веществ являются ионные каналы. Прогресс в этой области в значительной степени связан с разработкой методов регистрации функции отдельных ионных каналов. Это стимулировало не только фундаментальные исследования, посвященные изучению кинетики ионных процессов, но также способствовало созданию новых лекарственных средств, регулирующих ионные токи (табл. II.4).

Уже в конце 50-х годов было установлено, что местные анестетики блокируют потенциалзависимые Nа + -каналы. К числу блокаторов Nа + -каналов относятся и многие противоаритмические средства. Кроме того, было показано, что ряд противоэпилептических средств (дифенин, карбамазепин) также блокируют потенциалзависимые Nа + -каналы и с этим, по-видимому, связана их противосудорожная активность.

В последние 30 лет большое внимание было уделено блокаторам Са 2+ -каналов, нарушающим вхождение ионов Са 2+ внутрь клетки через потенциалзависимые Са 2+ -каналы. Повышенный интерес к этой группе веществ в значительной степени связан с тем, что ионы Са 2+ принимают участие во многих физиологических процессах: мышечном сокращении, секреторной активности клеток, нервно-мышечной передаче, функции тромбоцитов и т.д.

Многие препараты этой группы оказались весьма эффективными при лечении столь распространенных заболеваний, как стенокардия, сердечные аритмии, артериальная гипертензия. Широкое признание получили такие препараты, как верапамил, дилтиазем, фенигидин и многие другие.

Таблица II.4. Средства, влияющие на ионные каналы

ЛИГАНДЫ Na + -КАНАЛОВ Блокаторы Na + -каналов Местные анестетики (лидокаин, новокаин) Противоаритмические средства (хинидин, новокаинамид, этмозин) Активаторы Na + -каналов Вератридин (алкалоид, гипотензивное действие)

ЛИГАНДЫ Ca 2+ -КАНАЛОВ Блокаторы Ca 2+ -каналов Антиангинальные, противоаритмические и антигипертензивыне средства (верапамил, фенигидин, дилтиазем) Активаторы Ca 2+ -каналов Вау К 8644 (дигидропиридин, кардиотоническое и сосудосуживающее действие)

ЛИГАНДЫ К + -КАНАЛОВ Блокаторы К + -каналов Средство, облегчающее нервно-мышечную передачу (пимадин) Противодиабетические средства (бутамид, глибенкламид) Активаторы К + -каналов Антигипертензивные средства (миноксидил, диазоксид)

Привлекают внимание и активаторы Са 2+ -каналов, например производные дигидропиридина. Подобные вещества могут найти применение в качестве кардиотоников, вазоконстрикторных средств, веществ, стимулирующих высвобождение гормонов и медиаторов, а также стимуляторов ЦНС. Пока таких препаратов для медицинского применения нет, но перспективы их создания вполне реальны.

Особый интерес представляет поиск блокаторов и активаторов Са 2+ -каналов с преимущественным действием на сердце, сосуды разных областей (мозга, сердца и др.), ЦНС. К этому имеются определенные предпосылки, так как Са 2+ -каналы гетерогенны.

В последние годы большое внимание привлекают вещества, регулирующие функцию К + -каналов. Показано, что калиевые каналы весьма разнообразны по своей функциональной характеристике. С одной стороны, это существенно затрудняет фармакологические исследования, а с другой - создает реальные предпосылки для поиска избирательно действующих веществ. Известны как активаторы, так и блокаторы калиевых каналов.

Активаторы калиевых каналов способствуют их открыванию и выходу ионов К + из клетки. Если это происходит в гладких мышцах, то развивается гиперполяризация мембраны и тонус мышц снижается. Благодаря такому механизму действуют миноксидил и диазоксид, используемые в качестве гипотензивных средств.

Блокаторы потенциалзависимых калиевых каналов представляют интерес в качестве противоаритмических средств. Блокирующим влиянием на калиевые каналы, по-видимому, обладают амиодарон, орнид, соталол.

Блокаторы АТФ-зависимых калиевых каналов в поджелудочной железе повышают секрецию инсулина. По такому принципу действуют противодиабетические средства группы сульфонилмочевины (хлорпропамид, бутамид и др.).

Стимулирующий эффект аминопиридинов на ЦНС и нервно-мышечную передачу также связывают с их блокирующим влиянием на калиевые каналы.

Таким образом, воздействие на ионные каналы лежит в основе действия различных лекарственных средств.

Важной «мишенью» для действия веществ являются ферменты. Ранее уже отмечалась возможность воздействия на ферменты, регулирующие образование вторичных передатчиков (например, цАМФ). Установлено, что механизм действия нестероидных противовоспалительных средств обусловлен ингибированием циклооксигеназы и снижением биосинтеза простагландинов. В качестве гипотензивных средств используются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл и др.). Хорошо известны антихолинэстеразные средства, блокирующие ацетилхолинэстеразу и стабилизирующие ацетилхолин.

Противобластомное средство метотрексат (антагонист фолиевой кислоты) блокирует дигидрофолатредуктазу, препятствуя образованию тетрагидрофолата, необходимого для синтеза пуринового нуклеотида - тимидилата. Противогерпетический препарат ацикловир, превращаясь в ацикловиртрифосфат, ингибирует вирусную ДНК-полимеразу.

Еще одна возможная «мишень» для действия лекарственных средств - это транспортные системы для полярных молекул, ионов, мелких гидрофильных молекул. К ним относятся так называемые транспортные белки, переносящие вещества через клеточную мембрану. Они имеют распознающие участки для эндогенных веществ, которые могут взаимодействовать с лекарственными средствами. Так, трициклические антидепрессанты блокируют нейрональный захват норадреналина. Резерпин блокирует депонирование норадреналина в везикулах. Одно из значительных достижений - создание ингибиторов протонового насоса в слизистой оболочке желудка (омепразол и др.), которые показали высокую эффективность при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также при гиперацидном гастрите.

В последнее время в связи с расшифровкой генома человека проводятся интенсивные исследования, связанные с использованием в качестве мишени генов. Несомненно, что генная терапия является одним из важнейших направлений современной и будущей фармакологии. Идея такой терапии заключается в регуляции функции генов, этиопатогенетическая роль которых доказана. Основные принципы генной терапии сводятся к увеличению, уменьшению или выключению экспрессии генов, а также к замене мутантного гена.

Решение этих задач стало реальным благодаря возможности клонировать цепи с заданной последовательностью нуклеотидов. Введение таких модифицированных цепей направлено на нормализацию синтеза белков, определяющих данную патологию, и соответственно на восстановление нарушенной функции клеток.

Центральной проблемой в успешном развитии генной терапии является доставка нуклеиновых кислот к клеткам-мишеням. Нуклеиновые кислоты должны попасть из экстрацеллюлярных пространств в плазму, а затем, пройдя через клеточные мембраны, проникнуть в ядро и инкорпорироваться в хромосомы. В качестве транспортеров, или векторов, предложено использовать некоторые вирусы (например, ретровирусы, аденовирусы). При этом с помощью генной инженерии вирусы-векторы лишаются способности к репликации, т.е. из них не происходит образования новых вирионов. Предложены и другие транспортные системы - комплексы ДНК с липосомами, белками, плазмидные ДНК и прочие микрочастицы и микросферы.

Естественно, что инкорпорированный ген должен функционировать достаточно длительное время, т.е. экспрессия гена должна быть стойкой.

Потенциальные возможности генной терапии касаются многих наследственных заболеваний. К ним относятся иммунодефицитные состояния, некоторые виды патологии печени (включая гемофилию), гемоглобинопатии, заболевания легких (например, кистозный фиброз), мышечной ткани (мышечная дистрофия Дюшенна) и др.

Широким фронтом разворачиваются исследования по выяснению потенциальных путей использования генной терапии для лечения опухолевых заболеваний. Эти возможности заключаются в блокировании экспрессии онкогенных белков; в активации генов, способных подавлять рост опухолей; в стимуляции образования в опухолях специальных ферментов, превращающих пролекарства в токсичные только для опухолевых клеток соединения; повышении устойчивости клеток костного мозга к угнетающему действию антибластомных средств; повышении иммунитета против раковых клеток и т.д.

В случаях, когда возникает необходимость блокировать экспрессию определенных генов, используют специальную технологию так называемых антисмысловых (антисенсовых) олигонуклеотидов. Последние представляют собой относительно короткие цепочки нуклеотидов (из 15-25 оснований), которые комплементарны той зоне нуклеиновых кислот, где находится ген-мишень. В результате взаимодействия с антисмысловым олигонуклеотидом экспрессия данного гена подавляется. Этот принцип действия представляет интерес при лечении вирусных, опухолевых и других заболеваний. Создан первый препарат из группы антисмысловых нуклеотидов - витравен (фомивирзен), применяемый местно при ретините, вызванном цитомегаловирусной инфекцией. Появились препараты этого типа для лечения миелоидной лейкемии и других заболеваний крови. Они проходят клинические испытания.

В настоящее время проблема использования генов в качестве мишеней для фармакологического воздействия находится в основном в стадии фундаментальных исследований. Лишь единичные перспективные вещества такого типа проходят доклинические и начальные клинические испытания. Однако не приходится сомневаться, что в этом веке появятся многие эффективные средства для генной терапии не только наследственных, но и приобретенных заболеваний. Это будут принципиально новые препараты для лечения опухолей, вирусных заболеваний, иммунодефицитных состояний, нарушений кроветворения и свертывания крови, атеросклероза и т.д.

Таким образом, возможности для направленного воздействия лекарственных средств весьма разнообразны.

Различают местное и резорбтивное действие лекарственных средств. Под «местным» действием (следует подчеркнуть относи­тельность термина) понимают комплекс эффектов, возникающих на месте применения фармакологического препарата. Местно дей­ствуют присыпки, большинство мазей, кремов, линиментов, местные анестетики и др.
Под резорбтивным понимают действие фармакологического веще­ства после его всасывания и поступления в кровь. Так действует боль­шинство лекарственных препаратов. Резорбтивное действие бывает прямое, когда эффект обусловлен непосредственным воздействием вещества на те или иные структуры данного органа, и непрямое (кос­венное), когда эффект лекарства на данный орган опосредован через другие структуры. Например, антигипертензивный эффект папавери­на связан с прямым действием его на сосуды, а клонидина - с влия­нием на гипоталамические центры сосудистой регуляции. В то же время магния сульфат сочетает в механизме действия два компонента: периферический (миотропный) и центральный (угнетает сосудодви­гательный центр продолговатого мозга).
Иногда прямое и непрямое действия бывают противоположной направленности. Например, кофеин вызывает тахикардию за счет прямого стимулирующего действия на миоциты сердца и брадикар­дию за счет центрального возбуждающего влияния на блуждающий нерв. Конечный же эффект препарата будет зависеть от преобладания центральных или периферических механизмов у данного больного.
Одной из разновидностей непрямого действия является рефлектор­ное. При этом при раздражении фармакологическим веществом рецеп­торов (рефлексогенных зон) в одних органах конечные эффекты реги­стрируются в других, связанных с первыми сложными рефлекторными механизмами. Например, Н-холиномиметик цититон, раздражая ре­цепторы в области синокаротидной зоны, способствует рефлекторному возбуждению дыхательного и сосудодвигательного центров продолго­ватого мозга. При раздражении кожных рецепторов горчичниками или раздражающими мазями расширяются не только сосуды кожи, но и сосуды внутренних органов, в частности бронхов и легких.
Действие лекарственных веществ (ЛВ) может быть общим (неспе­цифическим) или избирательным (специфическим). Об общем дей­ствии говорят, когда фармакологический агент оказывает неспеци­фическое влияние на большинство органов и тканей организма (например, анаболические препараты, биогенные стимуляторы). В том случае, когда препарат оказывает специфическое действие на какие-либо строго определенные структуры в органах, речь должна идти об избирательном действии. Так, сердечные гликозиды обладают избирательным действием на сердечную мышцу, аналептики - на дыхательный и сосудодвигательный центры в продолговатом мозге. Понятно, что такое деление весьма условно. Ведь когда говорят об из­бирательном действии, то имеют в виду основной терапевтический эффект и пренебрегают другими, менее важными эффектами. Поэто­му предложено говорить о преимущественном действии ЛВ на те или иные органы и структуры (Машковский М.Д.).
Иногда бывает, что преимущественность действия определяется на­коплением ЛВ в определенных органах, но это не всегда так. Например, сердечные гликозиды накапливаются в надпочечниках (более 90%), практически не оказывая на них действия, а малые их количества, со­средоточенные в миокарде, обусловливают терапевтический эффект.
Различают обратимое и необратимое действие ЛВ. Под обратимым подразумевают такое действие, когда функции клеток и тканей вос­станавливаются через определенное время (местные анестетики, снотворные, спазмолитики и др.). Если же восстановления функции и структуры тканей не происходит, говорят о необратимом действии (прижигающие, противоопухолевые средства, радиоактивные изо­топы и др.)« Следует помнить, что необратимыми являются измене­ния, возникающие под действием токсических доз практически всех лекарств.
Размеры молекул ЛВ изменяются от отдельных атомов (ионы ли­тия) до крупных макромолекул (ферменты). Однако большинство ЛВ имеет средние размеры (молекулярная масса от 100 до 1000 дальтон). Среди ЛВ встречаются все классы органических соединений - угле­воды, белки, липиды, а также различные комбинации неорганиче­ских веществ. Большинство ЛВ представляют собой соли либо слабые кислоты или основания.
Фармакологическим эффектом называют изменение функции кле­ток, органов или систем организма, возникающее под влиянием ЛВ. В большинстве случаев он является результатом взаимодействия мо­лекул ЛВ с различными рецепторами. Это взаимодействие называется первичной фармакологической реакцией. Такая реакция является началом формирования общего ответа организма на воздействие ЛВ, который называют вторичной фармакологической реакцией. Весь процесс от первичного взаимодействия ЛВ с молекулой-мишенью (ре­цептором) до реализации его эффекта на целостном организменном уровне включает множество сложных биохимических этапов. Кроме того, характер воздействия ЛВ на организм определяется в первую очередь рядом факторов со стороны самого ЛВ: физическими свой­ствами, химической структурой, дозой (концентрацией) препарата, а также его лекарственной формой.
Вместе с тем первичная фармакологическая реакция практически на любое вещество может быть изменена в ту или иную сторону вслед­ствие каких-либо особенностей организма и внешней среды, в усло­виях, в которых происходит действие данного препарата. Таким обра­зом, правильное представление о фармакологическом действии лекар­ственного средства можно составить только при комплексной оценке взаимодействия его с организмом и окружающей средой. Мы считаем своевременным появление понятия «экологическая фармакология».
Фармакодинамика ЛВ в значительной степени обусловлена его химическим строением - наличием функционально активных груп­пировок, формой и размером молекул.
Вещества, близкие по химическому строению, обладают, как пра­вило, сходными фармакологическими свойствами. Например, раз­личные производные барбитуровой кислоты (барбитураты) вызыва­ют угнетение центральной нервной системы и применяются в качест­ве снотворных и наркозных средств. Но иногда сходные по структу­ре вещества обладают принципиально разными фармакологически­ми свойствами (например, препараты мужских и женских половых гормонов), а в ряде случаев одинаковое действие присуще веществам различного химического строения (например, морфин и промедол).
Выявление зависимости действия лекарств от их структуры име­ет несомненное значение для целенаправленного синтеза новых ле­карственных препаратов. Синтез многих медикаментозных средств (например, наркотических анальгетиков - промедола, фентанила) был осуществлен путем подражания (в том числе усложнения либо упрощения) химической структуры известных ранее лекарственных веществ растительного происхождения (морфина).
Специфическое действие ЛВ прежде всего зависит от характера и последовательности атомов в молекуле, наличия и положения в ней функционально активных радикалов.
Замена лишь одного атома в молекуле фармакологически актив­ного вещества другим может сопровождаться существенным изме­нением активности. Так, замена обеих метильных групп в молекуле новокаинамида на изопропиловый радикал приводит к снижению антиаритмической активности, а замена одной этильной группы на бензольное кольцо значительно увеличивает противоаритмическое действие. Дибенздиазепиновые аналоги производных фенотиазина, полученные при переходе от диалкиламиноалкильных производных дибенздиазепина (трициклических антидепрессантов) к диалкила- миноацильным, лишены антидепрессивной активности, но приоб­ретают антиаритмические и противофибрилляторные свойства.
В ряде случаев фармакологическая активность веществ зависит не только от характера и последовательности атомов, но и от их про­странственного расположения в молекуле относительно друг друга, т.е. от пространственной изомерии (стереоизомерии) молекул - опти­ческой, геометрической и конформационной.
Для взаимодействия фармакологических веществ с рецептора­ми клеточных мембран важным является пространственное соот­ветствие между функциональными группами молекул вещества и функциональными группами макромолекул рецептора, т.е. нали­чие комплементарности. Чем выше степень комплементарности, тем большим сродством обладает ЛВ к соответствующим рецепторам и тем большей может быть его фармакологическая активность и изби­рательность действия. Этот факт объясняет различную активность стереоизомеров одного и того же вещества.
Так, по влиянию на артериальное давление левовращающий изо­мер адреналина значительно активнее правовращающего. Эти два соединения отличаются между собой только пространственным рас­положением структурных элементов молекулы, что оказалось реша­ющим фактором для их взаимодействия с адренорецепторами (Голи­ков С.Н. идр.).
Фармакологическая активность ряда соединений может быть и не столь связана с химическим строением. Степень фармакологической активности таких веществ с неспецифическим действием (например, снотворных и наркозных) зависит не столько от их способности взаи­модействовать с определенными рецепторами, а от насыщения ими определенных компартментов клеток. Разумеется, способность этих веществ насыщать ту или иную часть клетки обусловлена наличием соответствующих физических свойств (например, гидрофильностью или гидрофобностью, что количественно выражается коэффициен­том распределения в системе масло/вода), а последние определяются структурой соединения. Однако в этом случае фармакологическую ак­тивность определяют не последовательность атомов или их простран­ственное расположение, а в большей мере отношение гидрофильных и гидрофобных атомных групп.

Высшего профессионального образования

«нижегородская государственная медицинская академия федерального агентства по здравоохранению

и социальному развитию»

Кафедра общей и клинической фармакологии

Методическая разработка практического занятия по теме:

Общая фармакология

по дисциплине «Фармакология»

(для студентов)

МЕТОДИЧЕСКАЯ РАЗРАБОТКА ПО ТЕМЕ:

«ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ»

I .Характер действия лекарственных веществ

1. Возбуждающий характер действия – изменение функции органов, систем или всего организма в целом под действием лекарственных веществ в сторону усиления.

Возможны следующие варианты:

а) Стимулирующий характер действия: усиление функции организма под влиянием лекарственных веществ не до нормы, но вполне достаточное для поддержания жизнедеятельности.

б) Тонизирующий характер действия: усиление функции организма под влиянием лекарственных веществ до нормального уровня.

в) Возбуждающий характер действия: повышение функций организма выше нормального уровня.

г) Угнетающий характер действия: перевозбуждение функций органов, структур, тканей, заканчивающееся функциональным параличом.

(2-х фазность действия: 1-я фаза - возбуждения, затем 2-я фаза - угнетения).

2.Угнетающий характер действия - изменение функций органов, систем или организма в целом под действием лекарственных веществ в сторону ослабления.

Возможны следующие варианты :

а) Седативный характер действия: снижение резко повышенных функций органов и систем под действием лекарственных веществ, но не до нормального состояния.

б) Нормализующий характер действия: возвращение резко повышенных функций органов и систем под действием лекарственных веществ к нормальному состоянию.

в) Собственно угнетающий характер действия: понижение повышенной или нормальной функции органов и систем под действием лекарственных веществ ниже нормального состояния.

г) Парализующий характер действия: снижение нормальной функции тканевых структур, заканчивающееся функциональным параличом.

II. Понятие о лекарственном веществе и яде. Дозы. Классификация доз.

Лекарственное вещество – вещество, в определенной дозе улучшающее функции органов и систем при их нарушении (болезни)

Яд – это химически активное вещество, приводящее к разной степени выраженным нарушениям функций и структур разных органов и систем

Понятие «лекарственное вещество» и «ядовитое вещество» обратимы взависимости от:

1) Дозы - Парацельс: «Все есть яд, все – лекарство, все зависит от дозы».

2) Физико-химических свойств.

3) Условий и способов применений.

4) Состояния организма.

Доза – определенное количество лекарственного вещества, вызывающее изменение функции органов и систем

Классификация доз:

1. По цели применения: лечебные

экспериментальные

2. По величине эффекта:

1) терапевтические 2) токсические

Минимальная - минимальная

Средняя - средняя

Максимальная - летальная

3. По схеме введения в организм:

Суточные

Курсовые

Поддерживающие

Широта терапевтического действия : отношение минимальной терапевтической дозы к минимальной токсической (диапазон доз)

Критерий безопасности лекарств – чем больше ШТД, тем безопаснее лекарство.

Ш. Виды действия лекарственных веществ

(А) По локализации фармакологических эффектов

1.Местное – действие, развивающееся на месте введения препарата

Пример: аппликация мазей, местная реакция в дыхательных путях при ингаляции летучих веществ; из-за сильного местного раздражающегося действия сердечные гликозиды не вводят под кожу.

2.Резорбтивное - действие лекарственных веществ, развивающееся после всасывания (резорбции) лекарственных веществ в крови.

Центральное – результат всасывания лекарственных веществ, проникающих через ГЭБ, на ЦНС.

Периферическое – результат влияния лекарственных веществ на периферические органы и ткани

Рефлекторное – действие лекарственных веществ, на интеро- и экстерорецепторы рефлексогенных зон и через рефлекторные дуги на разные органы и ткани

Пример: лобелин рефлекторно через синокаротидную зону возбуждает Д.Ц. (дыхательный центр);

нашатырный спирт рефлекторно, через раздражение рецепторов тройничного нерва в верхних дыхательных путях, возбуждает Д.Ц. и СДЦ.

(Б) По механизму возникновения эффектов

1).Прямое действие (первичное) – непосредственное воздействие лекарственного вещества на органы и ткани (при местном и резорбтивном действии).

Пример: - окситоцин стимулирует мускулатуру матки;

Сердечные гликозиды повышают сократительную способность миокарда

2).Косвенное действие (вторичное) – следствие прямого действия лекарственных веществ

Уменьшение отеков как следствие кардиологического действия сердечных гликозидов

Устранение бессонницы, тахикардии как следствие прямого угнетающего действия мерказолила на щитовидную железу.

(В) В зависимости от роли препарата в лечебном процессе

а) Преимущественное – наиболее выраженное действие лекарственных веществ на один орган со слабо выраженным на другие органы (системы).

Пример: преимущественное возбуждающее действие М,Н – холиномиметика ацетилхолина на М-холинорецепторы внутренних органов в терапевтических дозах.

б) Избирательное – действие лекарственных веществ только на определенный орган или процесс. В терапевтических дозах действие на другие органы и системы почти не выражено или плохо выражено.

Пример: избирательное блокирующее действие миорелаксантов на Н-холинорецепторы скелетной мускулатуры

в) Этиотропное (специфическое) – действие лекарственных веществ на причину заболевания.

Пример: действие антибиотиков, сульфаниламидов на возбудителя инфекционных заболеваний

г) Симптоматическое (паллиативное) – воздействие на симптомы заболевания

Пример: жаропонижающее, анальгезирующее действие аспирина

д) Патогенетическое – воздействие на различные звенья патогенеза патологического процесса.

Пример: противовоспалительное действие глюкокортикоидов

(Г) В зависимости от ожидаемого эффекта.

1) желательное - то действие, ради которого применяется ЛВ при данном заболевании.

2)побочное - остальные фармакологические эффекты, кроме желательного при данном заболевании.

В зависимости от целей, путей и обстоятельств использования лекарственных препаратов могут быть выделены различные виды действия в соответствии с различными критериями.

1. В зависимости от локализации действия препарата выделяют:

а) местное действие - проявляется на месте нанесения препарата. Часто используется для лечения заболеваний кожи, ротоносоглотки, глаз. Местное действие может иметь разный характер - противомикробное при локальной инфекции, местноанестезирующее, противовоспалительное, вяжущее и др. Важно запомнить, что основной лечебной характеристикой лекарства, назначаемого местно, является концентрация действующего вещества в нем. При использовании местного действия лекарств важно минимализировать его всасывание в кровь. Для этой цели, например, в растворы местных анестетиков добавляют адреналина гидрохлорид, который, суживая сосуды и, тем самым, уменьшая всасывание в кровь, снижает отрицательное действие анестетика на организм и повышает длительность его действия.

б) резорбтивное действие - проявляется после всасывания лекарства в кровь и более или менее равномерного распределения в организме. Основной лечебной характеристикой лекарства, действующего резорбтивно, является доза.

Доза - это количество лекарственного вещества, вводимого в организм для проявления резорбтивного действия. Дозы могут быть разовыми, суточными, курсовыми, терапевтическими, токсическими и др. Напомним, что, выписывая рецепт,

мы всегда ориентируемся на средние терапевтические дозы препарата, которые всегда можно найти в справочниках.

2. Когда лекарство попадает в организм, с ним контактируют большое количество клеток и тканей, которые могут по-разному реагировать на это лекарство. В зависимости от сродства определенным тканям и по степени избирательности выделяют следующие виды действия:

а) избирательное действие - лекарственное вещество действует избирательно только на один орган или систему, совсем не затрагивая другие ткани. Это идеальный случай действия лекарств, который на практике встречается очень редко.

б) преимущественное действие - действует на несколько органов или систем, но имеется определенное предпочтение одному из органов или тканей. Это наиболее часто встречающийся вариант действия лекарств. Слабая избирательность лекарств лежит в основе их побочных эффектов.

в) общеклеточное действие - лекарственное вещество действует в равной степени на все органы и системы, на любую живую клетку. Препараты подобного действия назначаются, как правило, местно. Примером такого действия является

прижигающий эффект солей тяжелых металлов, кислот.

3. Под действием лекарственного препарата функция органа или ткани может изменяться по-разному, поэтому по характеру изменения функции можно выделить следующие виды действия:

а) тонизирующее - действие лекарственного вещества начинается на фоне сниженной функции, а под действием препарата она повышается, приходя к нормальному уровню. Примером такого действия является стимулирующий эффект холиномиметиков при атонии кишечника, которая довольно часто возникает в послеоперационном периоде при операциях на органах брюшной полости.

б) возбуждающее - действие лекарственного вещества начинается на фоне нормальной функции и приводит к усилению функции этого органа или системы.

Примером служит действие солевых слабительных веществ, используемых часто для очищения кишечника перед операцией на органах брюшной полости.

в) седативное (успокаивающее) действие - лекарственный препарат снижает чрезмерно повышенную функцию и приводит к ее нормализации. Часто используется в неврологической и психиатрической практике, есть особая группа препаратов, которая называется "седативные средства".

г) угнетающее действие - лекарство начинает действовать на фоне нормальной функции и приводит к снижению ее активности. Например, снотворные средства ослабляют функциональную активность ЦНС и позволяют пациенту
быстрее заснуть.
д) паралитическое действие - лекарство приводит к глубокому угнетению функции органа вплоть до полного прекращения. Примером является действие средств для наркоза, которые приводят к временному параличу многих отделов ЦНС, кроме нескольких жизненно важных центров.

4. В зависимости от способа возникновения фармакологического эффекта лекарственного препарата выделяют:

а) прямое действие - результат непосредственного влияния лекарства на тот, орган, функцию которого он изменяет. Примером является действие сердечных гликозидов, которые, фиксируясь в клетках миокарда, оказывают влияние на обменные процессы в сердце, что приводит к терапевтическому эффекту при сердечной недостаточности.

б) косвенное действие - лекарственное вещество оказывает влияние на определенный орган, в результате чего опосредованно, косвенно изменяется и функция другого органа. Например, сердечные гликозиды, оказывая прямое действие на сердце, косвенно облегчают дыхательную функцию за счет снятия застойных явлений, увеличивают диурез за счет интенсификации почечного кровообращения, в результате чего исчезают одышка, отеки, цианоз.

в) рефлекторное действие - лекарственный препарат, действуя на определенные рецепторы, запускает рефлекс, изменяющий функцию органа или системы. Примером является действие нашатырного спирта, который при обморочных состояниях, раздражая обонятельные рецепторы, рефлекторно приводит к стимуляции дыхательного и сосудодвигательного центров в ЦНС и восстановлению сознания. Горчичники ускоряют разрешение воспалительного процесса в легких за счет того, что эфирные горчичные масла, раздражая рецепторы кожи, запускают систему рефлекторных реакций, приводящих к усилению кровообращения в легких.

5. В зависимости от звена патологического процесса, на который действует лекарство, выделяют следующие виды действия, которые еще называют видами лекарственной терапии:

а) этиотропная терапия - лекарственное вещество действует непосредственно на причину, вызвавшую заболевание. Типичный пример - действие антимикробных средств при инфекционных заболеваниях. Это, казалось бы, идеальный случай, однако это не совсем так. Довольно часто непосредственная причина заболевания, оказав свое действие, утратила актуальность, поскольку запустились процессы, течение которых уже не контролируется причиной заболевания. Например, после острого нарушения коронарного кровообращения, необходимо не столько ликвидировать его причину (тромб или атеросклеротическая бляшка), сколько нормализовать обменные процессы в миокарде и восстановить насосную функцию сердца. Поэтому в практической медицине чаще используется

б) патогенетическая терапия - лекарственное вещество влияет на патогенез заболевания. Это действие может быть достаточно глубоким, приводящим к излечению больного. Примером является действие сердечных гликозидов, которые не влияют на причину, вызвавшую сердечную недостаточность (кардиодистрофия), но нормализуют обменные процессы в сердце таким образом, что симптомы сердечной недостаточности постепенно исчезают. Вариантом патогенетической терапии является заместительная терапия, например, при сахарном диабете назначается инсулин, который восполняет недостаток собственного гормона.

в) симптоматическая терапия - лекарственное вещество влияет на определенные симптомы заболевания, часто не оказывая решающего влияния на течение заболевания. Примером является противокашлевое и жаропонижающее действие, снятие головной или зубной боли. Однако симптоматическая терапия может стать и патогенетической. Например, снятие сильной боли при обширных травмах или ожогах предупреждает развитие болевого шока, снятие чрезвычайно высокого артериального давления предупреждает возможность возникновения инфаркта миокарда или инсульта.

6. С клинической точки зрения выделяют:

а) желательное действие - главный лечебный эффект, на который рассчитывает врач, назначая определенное лекарственное средство. К сожалению, одновременно с ним, как правило, возникает

б) побочное действие - это действие лекарства, которое проявляется одновременно с желательным действием при назначении его в терапевтических дозах.
Является следствием слабой избирательности действия лекарств. Например, противоопухолевые средства создаются так, чтобы они активнее всего влияли на интенсивно размножающиеся клетки. При этом, действуя на опухолевый рост, они также влияют на интенсивно размножающиеся половые клетки и клетки крови, в результате чего угнетается кроветворение и созревание половых клеток.

7. По глубине воздействия лекарства на органы и ткани выделяют:

а) обратимое действие - функция органа под действием лекарства меняется временно, восстанавливаясь при отмене препарата. Большинство лекарств действуют именно так.

б) необратимое действие - более прочное взаимодействие лекарства и биологического субстрата. Примером может быть угнетающее действие фосфорорганических соединений на активность холинэстеразы, связанное с образованием очень прочного комплекса. В результате этого активность фермента восстанавливается лишь за счет синтеза новых молекул холинэстеразы в печени.