रेनिन अवरोधक दवाओं के नाम। डायरेक्ट रेनिन इनहिबिटर एलिसिरेन: मेटाबॉलिक सिंड्रोम में एंटीहाइपरटेंसिव थेरेपी की नई संभावनाएँ। डायरेक्ट रेनिन इनहिबिटर हाइपरटेंशन में कैसे मदद करता है?

उद्धरण के लिए:लियोनोवा एम.वी. नई और होनहार दवाएं जो रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन सिस्टम // आरएमजे को ब्लॉक करती हैं। चिकित्सा समीक्षा। 2013. नंबर 17। एस 886

धमनी उच्च रक्तचाप (AH) और अन्य हृदय रोगों के विकास में रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन सिस्टम (RAAS) की भूमिका वर्तमान में प्रमुख मानी जाती है। कार्डियोवास्कुलर सातत्य में, उच्च रक्तचाप जोखिम कारकों में से है, और क्षति का मुख्य पैथोफिज़ियोलॉजिकल तंत्र है कार्डियो-वैस्कुलर सिस्टम कीएंजियोटेंसिन II (एटीआईआई) है। ATII RAAS का एक प्रमुख घटक है - एक प्रभावकारक जो वाहिकासंकीर्णन, सोडियम प्रतिधारण, सहानुभूति की सक्रियता को लागू करता है तंत्रिका तंत्र, कोशिका प्रसार और अतिवृद्धि, ऑक्सीडेटिव तनाव का विकास और संवहनी दीवार की सूजन की प्रक्रिया।

वर्तमान में, RAAS को ब्लॉक करने वाली दवाओं के दो वर्ग पहले ही विकसित किए जा चुके हैं और नैदानिक ​​रूप से व्यापक रूप से उपयोग किए जाते हैं - ACE इनहिबिटर और ATII रिसेप्टर ब्लॉकर्स। इन वर्गों के औषधीय और नैदानिक ​​प्रभाव भिन्न होते हैं। ACE एक जिंक मेटालोप्रोटीनेज पेप्टिडेज़ है जो ATI, AT1-7, ब्रैडीकाइनिन, पदार्थ P, और कई अन्य पेप्टाइड्स को मेटाबोलाइज़ करता है। एसीई इनहिबिटर्स की कार्रवाई का तंत्र मुख्य रूप से एटीआईआई के गठन की रोकथाम से जुड़ा है, जो वासोडिलेशन, नैट्रिएरिसिस को बढ़ावा देता है और एटीआईआई के प्रो-इंफ्लेमेटरी, प्रोलिफेरेटिव और अन्य प्रभावों को समाप्त करता है। इसके अलावा, एसीई इनहिबिटर ब्रैडीकाइनिन के क्षरण को रोकते हैं और इसके स्तर को बढ़ाते हैं। ब्रैडीकाइनिन एक शक्तिशाली वैसोडिलेटर है, यह नैट्रियूरिसिस को प्रबल करता है, और सबसे महत्वपूर्ण बात यह है कि इसका कार्डियोप्रोटेक्टिव प्रभाव होता है (हाइपरट्रॉफी को रोकता है, मायोकार्डियम को इस्केमिक क्षति को कम करता है, सुधार करता है) कोरोनरी रक्त की आपूर्ति) और वासोप्रोटेक्टिव एक्शन, एंडोथेलियल फंक्शन में सुधार। इसी समय, ब्रैडीकाइनिन का एक उच्च स्तर एंजियोएडेमा के विकास का कारण है, जो एसीई इनहिबिटर के गंभीर नुकसानों में से एक है, जो किनिन के स्तर को काफी बढ़ा देता है।
एसीई अवरोधक हमेशा ऊतकों में एटीआईआई के गठन को पूरी तरह से अवरुद्ध करने में सक्षम नहीं होते हैं। अब यह स्थापित किया गया है कि अन्य एंजाइम जो एसीई से जुड़े नहीं हैं, मुख्य रूप से एंडोपेप्टिडेस, जो एसीई अवरोधकों से प्रभावित नहीं हैं, वे भी ऊतकों में इसके परिवर्तन में भाग ले सकते हैं। नतीजतन, एसीई अवरोधक एटीआईआई के प्रभाव को पूरी तरह से समाप्त नहीं कर सकते हैं, जो उनकी प्रभावशीलता में कमी का कारण हो सकता है।
इस समस्या का समाधान ATII रिसेप्टर्स की खोज और चुनिंदा AT1 रिसेप्टर्स को ब्लॉक करने वाली दवाओं की पहली श्रेणी से सुगम था। AT1 रिसेप्टर्स के माध्यम से, ATII के प्रतिकूल प्रभावों का एहसास होता है: वाहिकासंकीर्णन, एल्डोस्टेरोन का स्राव, वैसोप्रेसिन, नॉरपेनेफ्रिन, द्रव प्रतिधारण, चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं का प्रसार और कार्डियोमायोसाइट्स, एसएएस की सक्रियता, साथ ही नकारात्मक प्रतिक्रिया तंत्र - रेनिन का गठन . AT2 रिसेप्टर्स "फायदेमंद" कार्य करते हैं, जैसे वासोडिलेशन, मरम्मत और पुनर्जनन प्रक्रिया, एंटीप्रोलिफेरेटिव एक्शन, भेदभाव और भ्रूण के ऊतकों का विकास। ATII रिसेप्टर ब्लॉकर्स के नैदानिक ​​प्रभावों को AT1 रिसेप्टर्स के स्तर पर ATII के "हानिकारक" प्रभावों के उन्मूलन के माध्यम से मध्यस्थ किया जाता है, जो ATII के प्रतिकूल प्रभावों का अधिक पूर्ण अवरोधन प्रदान करता है और AT2 रिसेप्टर्स पर ATII के प्रभाव में वृद्धि करता है। , जो वासोडिलेटिंग और एंटीप्रोलिफेरेटिव प्रभावों का पूरक है। ATII रिसेप्टर ब्लॉकर्स का RAAS पर किनिन प्रणाली में हस्तक्षेप किए बिना एक विशिष्ट प्रभाव पड़ता है। किनिन प्रणाली की गतिविधि पर प्रभाव की कमी, एक ओर, अवांछनीय प्रभावों (खांसी, एंजियोएडेमा) की गंभीरता को कम करती है, लेकिन, दूसरी ओर, एटीआईआई रिसेप्टर ब्लॉकर्स को एक महत्वपूर्ण एंटी-इस्केमिक और वासोप्रोटेक्टिव प्रभाव से वंचित करती है। जो उन्हें एसीई इनहिबिटर से अलग करता है। इस कारण से, अधिकांश में एटीआईआई रिसेप्टर ब्लॉकर्स के उपयोग के संकेत एसीई अवरोधकों की नियुक्ति के संकेतों को दोहराते हैं, जिससे उन्हें वैकल्पिक दवाएं मिलती हैं।
उच्च रक्तचाप के इलाज के व्यापक अभ्यास में RAAS ब्लॉकर्स की शुरुआत के बावजूद, परिणामों में सुधार और पूर्वानुमान की समस्या बनी हुई है। इनमें शामिल हैं: जनसंख्या में रक्तचाप नियंत्रण में सुधार की संभावना, प्रतिरोधी उच्च रक्तचाप के उपचार की प्रभावशीलता, हृदय रोग के जोखिम को और कम करने की संभावना।
RAAS को प्रभावित करने के नए तरीकों की खोज सक्रिय रूप से जारी है; अन्य बारीकी से परस्पर क्रिया करने वाली प्रणालियों का अध्ययन किया जा रहा है और कार्रवाई के कई तंत्रों के साथ दवाएं विकसित की जा रही हैं, जैसे एसीई और न्यूट्रल एंडोपेप्टिडेज़ (एनईपी) अवरोधक, एंडोटिलिन-परिवर्तित एंजाइम (ईपीएफ) और एनईपी अवरोधक, एसीई/एनईपी/ईपीएफ अवरोधक।
वासोपेप्टिडेज़ अवरोधक
प्रसिद्ध एसीई के अलावा, वैसोपेप्टिडेस में 2 अन्य जिंक मेटालोप्रोटीनिस - नेप्रिलिसिन (तटस्थ एंडोपेप्टिडेज़, एनईपी) और एंडोटिलिन-परिवर्तित एंजाइम शामिल हैं, जो औषधीय प्रभावों के लिए भी लक्ष्य हो सकते हैं।
नेप्रिलिसिन संवहनी एंडोथेलियम द्वारा निर्मित एक एंजाइम है और नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड, साथ ही ब्रैडीकाइनिन के क्षरण में शामिल है।
नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड सिस्टम को तीन अलग-अलग आइसोफॉर्मों द्वारा दर्शाया गया है: एट्रियल नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड (ए-टाइप), ब्रेन नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड (बी-टाइप), जो एट्रियम और मायोकार्डियम में संश्लेषित होते हैं, और एंडोथेलियल सी-पेप्टाइड, जो अंतर्जात आरएएएस अवरोधक हैं। उनके जैविक कार्य और एंडोटिलिन-1 (तालिका 1)। नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड के कार्डियोवास्कुलर और रीनल प्रभाव संवहनी स्वर और पानी और इलेक्ट्रोलाइट संतुलन पर प्रभाव के साथ-साथ लक्षित अंगों पर एंटीप्रोलिफेरेटिव और एंटीफिब्रोटिक प्रभाव के माध्यम से रक्तचाप को कम करते हैं। हाल ही में, नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड सिस्टम लिपिड ऑक्सीकरण, एडिपोसाइट गठन और भेदभाव, एडिपोनेक्टिन सक्रियण, इंसुलिन स्राव और कार्बोहाइड्रेट सहिष्णुता के चयापचय विनियमन में शामिल है, जो चयापचय सिंड्रोम के विकास के खिलाफ सुरक्षा प्रदान कर सकता है।
आज तक, यह ज्ञात हो गया है कि हृदय रोगों का विकास नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड प्रणाली के अपचयन से जुड़ा है। तो, उच्च रक्तचाप में, नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड की कमी होती है, जिससे नमक संवेदनशीलता और बिगड़ा हुआ नैट्रियूरिसिस होता है; क्रोनिक हार्ट फेल्योर (CHF) में, कमी की पृष्ठभूमि के खिलाफ, नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड सिस्टम के हार्मोन का असामान्य कामकाज देखा जाता है।
इसलिए, एनईपी इनहिबिटर्स का उपयोग नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड सिस्टम को अतिरिक्त काल्पनिक और सुरक्षात्मक कार्डियोरीनल प्रभाव प्राप्त करने के लिए किया जा सकता है। नेप्रिलिसिन के निषेध से अंतर्जात नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड के नैट्रियूरेटिक, मूत्रवर्धक और वासोडिलेटरी प्रभावों की शक्ति बढ़ जाती है और, परिणामस्वरूप, रक्तचाप में कमी आती है। हालाँकि, NEP अन्य वैसोएक्टिव पेप्टाइड्स के क्षरण में भी शामिल है, विशेष रूप से ATI, ATII और एंडोटिलिन -1। इसलिए, एनईपी अवरोधकों के संवहनी स्वर पर प्रभाव का संतुलन परिवर्तनशील है और यह कंस्ट्रिक्टर की प्रबलता और प्रभाव को कम करने पर निर्भर करता है। लंबे समय तक उपयोग के साथ, एटीआईआई और एंडोटिलिन -1 के गठन के प्रतिपूरक सक्रियण के कारण नेप्रिलिसिन अवरोधकों का एंटीहाइपरटेंसिव प्रभाव कमजोर रूप से व्यक्त किया जाता है।
इस संबंध में, एसीई इनहिबिटर्स और एनईपी इनहिबिटर्स के प्रभावों का संयोजन क्रिया के एक पूरक तंत्र के परिणामस्वरूप हेमोडायनामिक और एंटीप्रोलिफ़ेरेटिव प्रभावों को महत्वपूर्ण रूप से प्रबल कर सकता है, जिसके कारण कार्रवाई के दोहरे तंत्र के साथ दवाओं का निर्माण हुआ, नाम के तहत एकजुट - वैसोपेप्टिडेज़ इनहिबिटर्स (तालिका 2, चित्र 1)।
वैसोपेप्टिडेस के ज्ञात अवरोधकों को एनईपी/एसीई के लिए चयनात्मकता की अलग-अलग डिग्री की विशेषता है: ओमापैट्रिलैट - 8.9:0.5; फैज़िडोप्रिलैट - 5.1:9.8; संपत्रिलत - 8.0:1.2. नतीजतन, वैसोपेप्टिडेज़ इनहिबिटर्स को आरएएएस की गतिविधि और सोडियम प्रतिधारण के स्तर की परवाह किए बिना, और अंग संरक्षण (हाइपरट्रॉफी, एल्बुमिन्यूरिया, संवहनी कठोरता का प्रतिगमन) की परवाह किए बिना, हाइपोटेंशन प्रभाव प्राप्त करने के लिए बहुत अधिक अवसर प्राप्त हुए। में सर्वाधिक अध्ययन किया नैदानिक ​​अनुसंधान omapatrilat था, जिसने ACE इनहिबिटर्स की तुलना में उच्च एंटीहाइपरटेंसिव प्रभावकारिता दिखाई, और CHF वाले रोगियों में इजेक्शन अंश में वृद्धि हुई और नैदानिक ​​​​परिणामों में सुधार हुआ (अध्ययन प्रभाव, ओवरचर), लेकिन ACE अवरोधकों पर लाभ के बिना।
हालांकि, omapatrilat के उपयोग के साथ बड़े नैदानिक ​​​​परीक्षणों में, ACE अवरोधकों की तुलना में एंजियोएडेमा की एक उच्च घटना पाई गई। यह ज्ञात है कि एसीई इनहिबिटर का उपयोग करते समय एंजियोएडेमा की घटना जनसंख्या में 0.1 से 0.5% तक होती है, जिनमें से 20% मामले जानलेवा होते हैं, जो ब्रैडीकाइनिन और इसके चयापचयों की सांद्रता में कई वृद्धि से जुड़ा होता है। एक बड़े मल्टीसेंटर अध्ययन ऑक्टेव (n=25,302) के परिणाम, जिसे विशेष रूप से एंजियोएडेमा की घटनाओं का अध्ययन करने के लिए डिज़ाइन किया गया था, ने दिखाया कि ओमापैट्रिलैट के साथ उपचार के दौरान इस दुष्प्रभाव की घटना एनालाप्रिल समूह में 2.17% बनाम 0.68% से अधिक है। (सापेक्ष जोखिम 3.4)। यह ACE और NEP के synergistic निषेध के दौरान परिजनों के स्तर पर बढ़े हुए प्रभाव से समझाया गया था, जो एमिनोपेप्टिडेज़ P के निषेध से जुड़ा हुआ है, जो ब्रैडीकाइनिन के क्षरण में शामिल है।
एक उपन्यास डुअल एसीई/एनईपी ब्लॉकिंग वैसोपेप्टिडेज़ इनहिबिटर, इलेपैट्रिल, एनईपी की तुलना में एसीई के लिए उच्च संबंध रखता है। स्वस्थ स्वयंसेवकों में RAAS और नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड की गतिविधि पर प्रभाव पर ilepatril के फार्माकोडायनामिक प्रभाव का अध्ययन करते समय, यह पाया गया कि दवा खुराक पर निर्भर (5 और 25 मिलीग्राम की खुराक पर) और महत्वपूर्ण रूप से (88% से अधिक) दबा देती है नमक संवेदनशीलता की परवाह किए बिना, 48 घंटे से अधिक समय तक प्लाज्मा में एसीई। उसी समय, दवा ने 48 घंटों के लिए प्लाज्मा रेनिन गतिविधि में काफी वृद्धि की और एल्डोस्टेरोन के स्तर को कम कर दिया। इन परिणामों ने 10 मिलीग्राम की खुराक पर ACE अवरोधक रामिप्रिल के विपरीत RAAS का एक स्पष्ट और लंबा दमन दिखाया, जिसे ACE पर ilepatril के अधिक महत्वपूर्ण ऊतक प्रभाव और ACE के लिए अधिक आत्मीयता और एक तुलनीय डिग्री द्वारा समझाया गया था। 150 mg + 10 mg ramipril irbesartan के संयोजन की तुलना में RAAS की नाकाबंदी। RAAS पर प्रभाव के विपरीत, नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड पर इलेपैट्रिल का प्रभाव 25 मिलीग्राम की खुराक के बाद 4-8 घंटे की अवधि में इसके उत्सर्जन के स्तर में क्षणिक वृद्धि से प्रकट हुआ, जो कम और कमजोर आत्मीयता को इंगित करता है। NEP के लिए और इसे omapatrilat से अलग करता है। इसके अलावा, इलेक्ट्रोलाइट उत्सर्जन के स्तर के संदर्भ में, रामिप्रिल या इर्बिसेर्टन के साथ-साथ अन्य वैसोपेप्टिडेज़ इनहिबिटर की तुलना में दवा में अतिरिक्त नैट्रियूरेटिक प्रभाव नहीं होता है। दवा लेने के 6-12 घंटे बाद अधिकतम हाइपोटेंशन प्रभाव विकसित होता है, और औसत रक्तचाप में कमी 5±5 और 10±4 मिमी एचजी होती है। क्रमशः कम और उच्च नमक संवेदनशीलता पर। फार्माकोकाइनेटिक विशेषताओं के अनुसार, इलेपैट्रिल एक सक्रिय मेटाबोलाइट के साथ एक प्रोड्रग है, जो 1-1.5 घंटे में अधिकतम एकाग्रता के साथ तेजी से बनता है और धीरे-धीरे समाप्त हो जाता है। चरण III नैदानिक ​​परीक्षण वर्तमान में चल रहे हैं।
RAAS और NEP के दोहरे दमन का एक वैकल्पिक मार्ग ATII रिसेप्टर्स और NEP (चित्र 2) की नाकाबंदी के संयोजन द्वारा दर्शाया गया है। एटीआईआई रिसेप्टर ब्लॉकर्स एसीई इनहिबिटर के विपरीत, किनिन के चयापचय को प्रभावित नहीं करते हैं, इसलिए संभावित रूप से एंजियोएडेमा विकसित होने का जोखिम कम होता है। वर्तमान में, पहली दवा, एक एटीआईआई रिसेप्टर अवरोधक, 1: 1, एलसीजेड 696 के अनुपात में एनईपी को बाधित करने के प्रभाव के साथ, तीसरे चरण के नैदानिक ​​​​परीक्षणों से गुजर रहा है। संयुक्त दवा अणु में प्रोड्रग के रूप में वाल्सार्टन और एक एनईपी अवरोधक (एएचयू377) होता है। उच्च रक्तचाप (एन = 1328) के रोगियों में एक बड़े अध्ययन में, 200-400 मिलीग्राम की खुराक पर LCZ696 ने 160-320 मिलीग्राम की खुराक पर वाल्सार्टन पर काल्पनिक प्रभाव में 5 से रक्तचाप में अतिरिक्त कमी के रूप में एक फायदा दिखाया। /3 और 6/3 एमएमएचजी। . LCZ696 का काल्पनिक प्रभाव नाड़ी के दबाव में अधिक स्पष्ट कमी के साथ था: 2.25 और 3.32 मिमी Hg। क्रमशः 200 और 400 मिलीग्राम की खुराक पर, जिसे वर्तमान में संवहनी दीवार की कठोरता और हृदय संबंधी परिणामों पर प्रभाव के लिए एक सकारात्मक रोगनिरोधी कारक माना जाता है। इसी समय, LCZ696 के साथ उपचार के दौरान न्यूरोह्यूमोरल बायोमार्कर के अध्ययन ने वाल्सार्टन की तुलना में रेनिन और एल्डोस्टेरोन के स्तर में तुलनीय डिग्री के साथ नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड के स्तर में वृद्धि देखी। उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में सहनशीलता अच्छी थी, और एंजियोएडेमा के कोई मामले नहीं देखे गए थे। PARAMOUMT परीक्षण अब CHF और unimpaired EF वाले 685 रोगियों में पूरा हो चुका है। अध्ययन के परिणामों से पता चला है कि LCZ696 वाल्सार्टन की तुलना में NT-proBNP के स्तर को तेजी से और अधिक स्पष्ट करता है (प्राथमिक समापन बिंदु बढ़ी हुई नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड गतिविधि और CHF में खराब पूर्वानुमान का एक मार्कर है), और बाएं आलिंद के आकार को भी कम करता है। , जो इसके रीमॉडेलिंग के प्रतिगमन को इंगित करता है। CHF और घटे हुए EF वाले रोगियों में एक अध्ययन जारी है (PARADIGM-HF अध्ययन)।
एंडोटिलिन सिस्टम अवरोधक
संवहनी स्वर और क्षेत्रीय रक्त प्रवाह के नियमन में एंडोटिलिन प्रणाली महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। तीन ज्ञात आइसोफॉर्मों में, एंडोटिलिन -1 सबसे अधिक सक्रिय है। ज्ञात वैसोकॉन्स्ट्रिक्टर प्रभावों के अलावा, एंडोटिलिन इंटरसेलुलर मैट्रिक्स के प्रसार और संश्लेषण को उत्तेजित करता है, और यह भी, गुर्दे के जहाजों के स्वर पर प्रत्यक्ष प्रभाव के कारण, पानी और इलेक्ट्रोलाइट होमियोस्टेसिस के नियमन में शामिल होता है। एंडोटिलिन के प्रभाव विशिष्ट ए-टाइप और बी-टाइप रिसेप्टर्स के साथ बातचीत के माध्यम से महसूस किए जाते हैं, जिनमें से कार्य परस्पर विपरीत होते हैं: ए-टाइप रिसेप्टर्स के माध्यम से वैसोकॉन्स्ट्रिक्शन होता है, और बी-टाइप के माध्यम से वासोडिलेशन होता है। में पिछले साल कायह स्थापित किया गया है कि बी-प्रकार के रिसेप्टर्स एंडोटिलिन -1 की निकासी में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, अर्थात। इन रिसेप्टर्स की नाकाबंदी एंडोटिलिन -1 के रिसेप्टर-निर्भर निकासी को बाधित करती है और इसकी एकाग्रता को बढ़ाती है। इसके अलावा, बी-प्रकार के रिसेप्टर्स एंडोटिलिन -1 के गुर्दे के प्रभाव के नियमन और पानी और इलेक्ट्रोलाइट होमियोस्टेसिस के रखरखाव में शामिल हैं, जो महत्वपूर्ण है।
वर्तमान में, कई बीमारियों के विकास में एंडोटिलिन की भूमिका सिद्ध हुई है। एएच, सीएचएफ, फुफ्फुसीय उच्च रक्तचाप, क्रोनिक किडनी रोग; एंडोटिलिन और मेटाबॉलिक सिंड्रोम के स्तर, एंडोथेलियल डिसफंक्शन और एथेरोजेनेसिस के बीच घनिष्ठ संबंध दिखाता है। 1990 के दशक से नैदानिक ​​उपयोग के लिए उपयुक्त एंडोटिलिन रिसेप्टर विरोधी के लिए एक खोज चल रही है; ए / बी-प्रकार के रिसेप्टर्स के लिए चयनात्मकता की अलग-अलग डिग्री के साथ 10 दवाएं पहले से ही ज्ञात हैं ("सेंटन्स")। उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में एक नैदानिक ​​अध्ययन में पहले गैर-चयनात्मक एंडोटिलिन रिसेप्टर प्रतिपक्षी - बोसेंटन - ने एसीई अवरोधक एनालाप्रिल की तुलना में काल्पनिक प्रभावकारिता दिखाई। उच्च रक्तचाप में एंडोटिलिन प्रतिपक्षी की प्रभावकारिता पर आगे के अध्ययन ने प्रतिरोधी उच्च रक्तचाप और उच्च हृदय जोखिम के उपचार में उनकी नैदानिक ​​​​प्रासंगिकता दिखाई है। ये डेटा दो बड़े क्लिनिकल परीक्षणों DORADO (n = 379) और DORADO-AC (n = 849) में प्राप्त किए गए थे, जिसमें प्रतिरोधी उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में ट्रिपल संयोजन चिकित्सा में डारुसेंटन को जोड़ा गया था। DORADO अध्ययन में, प्रतिरोधी उच्च रक्तचाप वाले रोगियों को क्रोनिक किडनी रोग और प्रोटीनूरिया से जोड़ा गया था, और डारुसेंटन के अतिरिक्त के परिणामस्वरूप, न केवल रक्तचाप में उल्लेखनीय कमी देखी गई, बल्कि प्रोटीन उत्सर्जन में भी कमी आई। एवोसेंटन का उपयोग करने वाले मधुमेह अपवृक्कता वाले रोगियों में एक अध्ययन में बाद में एंडोटिलिन रिसेप्टर प्रतिपक्षी के एंटीप्रोटीन्यूरिक प्रभाव की पुष्टि की गई। हालांकि, DORADO-AC अध्ययन में, तुलनित्रों और प्लेसीबो की तुलना में अतिरिक्त रक्तचाप में कमी का कोई लाभ नहीं था, जो आगे के अध्ययनों को समाप्त करने का कारण था। इसके अलावा, CHF के रोगियों में एंडोटिलिन एंटागोनिस्ट्स (बोसेंटन, डारुसेंटन, एनरासेंटन) के 4 बड़े अध्ययनों में परस्पर विरोधी परिणाम प्राप्त हुए, जिसे एंडोटीलिन-1 की सांद्रता में वृद्धि द्वारा समझाया गया था। द्रव प्रतिधारण (परिधीय शोफ, आयतन अधिभार) से जुड़े प्रतिकूल प्रभावों के कारण एंडोटिलिन रिसेप्टर प्रतिपक्षी के आगे के अध्ययन को निलंबित कर दिया गया था। इन प्रभावों का विकास बी-प्रकार के रिसेप्टर्स पर एंडोटिलिन विरोधी के प्रभाव से जुड़ा हुआ है, जिसने अन्य मार्गों के माध्यम से एंडोटिलिन प्रणाली को प्रभावित करने वाली दवाओं की खोज को बदल दिया है; और एंडोटिलिन रिसेप्टर विरोधी के पास वर्तमान में केवल एक संकेत है, फुफ्फुसीय उच्च रक्तचाप का उपचार।
संवहनी स्वर के नियमन में एंडोटिलिन प्रणाली के उच्च महत्व को ध्यान में रखते हुए, वासोपेप्टिडेज़ - ईपीएफ के माध्यम से कार्रवाई के एक अन्य तंत्र के लिए एक खोज चल रही है, जो सक्रिय एंडोटिलिन -1 (छवि 3) के गठन में शामिल है। एसीई को अवरुद्ध करना और एनईपी के अवरोध के साथ संयोजन एंडोटिलिन -1 के गठन को प्रभावी ढंग से दबा सकता है और नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड के प्रभाव को प्रबल कर सकता है। कार्रवाई के दोहरे तंत्र के लाभ, एक ओर, एनईपी अवरोधकों के नुकसान को रोकने में हैं, जो एंडोटिलिन सक्रियण द्वारा मध्यस्थता वाले संभावित वाहिकासंकीर्णन से जुड़े हैं, दूसरी ओर, एनईपी अवरोधकों की नैट्रियूरेटिक गतिविधि द्रव प्रतिधारण के लिए क्षतिपूर्ति करना संभव बनाती है। एंडोटिलिन रिसेप्टर्स के गैर-चयनात्मक नाकाबंदी के साथ जुड़ा हुआ है। डाग्लुट्रिल एनईपी और ईपीएफ का दोहरा अवरोधक है, जो द्वितीय चरण के नैदानिक ​​परीक्षणों में है। अध्ययनों ने दिल में कमी और संवहनी रीमॉडेलिंग, अतिवृद्धि और फाइब्रोसिस के प्रतिगमन के कारण दवा के स्पष्ट कार्डियोप्रोटेक्टिव प्रभाव दिखाए हैं।
प्रत्यक्ष रेनिन अवरोधक
यह ज्ञात है कि एसीई इनहिबिटर्स और एटीआईआई रिसेप्टर ब्लॉकर्स एक प्रतिक्रिया तंत्र द्वारा रेनिन गतिविधि को बढ़ाते हैं, जो कि आरएएएस ब्लॉकर्स की प्रभावशीलता से बचने का कारण है। रेनिन RAAS कैस्केड में पहले चरण का प्रतिनिधित्व करता है; यह गुर्दे की जक्स्टाग्लोमेरुलर कोशिकाओं द्वारा निर्मित होता है। एंजियोटेंसिनोजेन के माध्यम से रेनिन एटीआईआई के गठन, वाहिकासंकीर्णन और एल्डोस्टेरोन के स्राव को बढ़ावा देता है, और प्रतिक्रिया तंत्र को भी नियंत्रित करता है। इसलिए, रेनिन का निषेध अधिक प्राप्त करने की अनुमति देता है पूर्ण नाकाबंदीआरएएएस सिस्टम। रेनिन अवरोधकों की खोज 1970 के दशक से चल रही है; लंबे समय तक, गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट (2% से कम) में उनकी कम जैवउपलब्धता के कारण रेनिन अवरोधकों का मौखिक रूप प्राप्त करना संभव नहीं था। के लिए उपयुक्त पहला प्रत्यक्ष रेनिन अवरोधक मौखिक प्रशासन, - एलिसिरेन - 2007 में पंजीकृत किया गया था। एलिसिरिन की कम जैवउपलब्धता (2.6%) है, एक लंबा आधा जीवन (24-40 घंटे), एक बाह्य उन्मूलन मार्ग है। एलिसिरिन का फार्माकोडायनामिक्स एटीआईआई के स्तर में 80% की कमी के साथ जुड़ा हुआ है। उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में नैदानिक ​​​​अध्ययन में, 150-300 मिलीग्राम / दिन की खुराक पर एलिसिरिन ने एसबीपी में 8.7-13 और 14.1-15.8 मिमी एचजी की कमी की। क्रमशः, और डीबीपी - 7.8-10.3 और 10.3-12.3 मिमी एचजी द्वारा। . चयापचय सिंड्रोम, मोटापे के रोगियों सहित रोगियों के विभिन्न उपसमूहों में एलिसिरिन का काल्पनिक प्रभाव देखा गया; गंभीरता के संदर्भ में, यह एसीई इनहिबिटर्स, एटीआईआई रिसेप्टर ब्लॉकर्स के प्रभाव के बराबर था, और वाल्सर्टन, हाइड्रोक्लोरोथियाज़ाइड और एम्लोडिपाइन के संयोजन में एक योज्य प्रभाव नोट किया गया था। कई नैदानिक ​​अध्ययनों ने दवा के ऑर्गनोप्रोटेक्टिव प्रभाव दिखाए हैं: डायबिटिक नेफ्रोपैथी के रोगियों में एंटीप्रोटिन्यूरिक प्रभाव (एवीओआईडी अध्ययन, एन = 599), उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में बाएं वेंट्रिकुलर अतिवृद्धि का प्रतिगमन (एएलवाई अध्ययन, एन = 465)। इस प्रकार, AVOID अध्ययन में, 100 मिलीग्राम/दिन की खुराक पर लोसार्टन के साथ 3 महीने के उपचार के बाद और रक्तचाप के लक्ष्य स्तर तक पहुँचने के बाद (<130/80 мм рт.ст.) при компенсированном уровне гликемии (гликированный гемоглобин 8%) больных рандомизировали к приему алискирена в дозах 150-300 мг/сут или плацебо. Отмечено достоверное снижение индекса альбумин/креатинин в моче (первичная конечная точка) на 11% через 3 мес. и на 20% - через 6 мес. в сравнении с группой плацебо. В ночное время экскреция альбумина на фоне приема алискирена снизилась на 18%, а доля пациентов со снижением экскреции альбумина на 50% и более была вдвое большей (24,7% пациентов в группе алискирена против 12,5% в группе плацебо) . Причем нефропротективный эффект алискирена не был связан со снижением АД. Одним из объяснений выявленного нефропротективного эффекта у алискирена авторы считают полученные ранее в экспериментальных исследованиях на моделях диабета данные о способности препарата снижать количество рениновых и прорениновых рецепторов в почках, а также уменьшать профибротические процессы и апоптоз подоцитов, что обеспечивает более выраженный эффект в сравнении с эффектом ингибиторов АПФ . В исследовании ALLAY у пациентов с АГ и увеличением толщины миокарда ЛЖ (более 1,3 см по данным ЭхоКГ) применение алискирена ассоциировалось с одинаковой степенью регресса ИММЛЖ в сравнении с лозартаном и комбинацией алискирена с лозартаном: −5,7±10,6 , −5,4±10,8, −7,9±9,6 г/м2 соответственно. У части пациентов (n=136) проводилось изучение динамики нейрогормонов РААС, и было выявлено достоверное и значительное снижение уровня альдостерона и активности ренина плазмы на фоне применения алискирена или комбинации алискирена с лозартаном, тогда как на фоне применения монотерапии лозартаном эффект влияния на альдостерон отсутствовал, а на активность ренина - был противоположным, что объясняет значимость подавления альдостерона в достижении регресса ГЛЖ.
इसके अलावा, रोगियों के पूर्वानुमान पर प्रभाव के आकलन के साथ अन्य हृदय रोगों के उपचार में एलिसिरिन के नैदानिक ​​अध्ययनों की एक श्रृंखला आयोजित की जा रही है: ALOFT (n=320), ASTRONAUT (n=1639), ATMOSPHERE (n) =7000) CHF के रोगियों में अध्ययन, रोगियों में ALTITUDE अध्ययन मधुमेहऔर उच्च कार्डियोवैस्कुलर जोखिम, पोस्टिनफार्क्शन रीमोडलिंग वाले मरीजों में एस्पायर अध्ययन।
निष्कर्ष
कार्डियोवैस्कुलर बीमारियों को रोकने की समस्याओं को हल करने के लिए, नया निर्माण दवाइयाँकार्रवाई के एक जटिल एकाधिक तंत्र के साथ, हेमोडायनामिक और न्यूरोहूमोरल विनियमन के तंत्र के एक झरने के माध्यम से RAAS की अधिक पूर्ण नाकाबंदी की अनुमति देता है। ऐसी दवाओं के संभावित प्रभाव न केवल एक अतिरिक्त एंटीहाइपरटेंसिव प्रभाव प्रदान करने की अनुमति देते हैं, बल्कि प्रतिरोधी उच्च रक्तचाप सहित उच्च जोखिम वाले रोगियों में रक्तचाप के स्तर को नियंत्रित करने के लिए भी प्राप्त करते हैं। कार्रवाई के कई तंत्र वाली दवाएं अधिक स्पष्ट ऑर्गेनोप्रोटेक्टिव प्रभाव में लाभ दिखाती हैं, जो कार्डियोवास्कुलर सिस्टम को और नुकसान से बचाएगी। आरएएएस को अवरुद्ध करने वाली नई दवाओं के लाभों का अध्ययन करने के लिए उच्च रक्तचाप और अन्य कार्डियोवैस्कुलर बीमारियों वाले मरीजों के पूर्वानुमान पर उनके प्रभाव के प्रभाव के मूल्यांकन और मूल्यांकन की आवश्यकता है।

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रासायनिक विज्ञान के उम्मीदवार ओ बेलोकोनेवा।

शायद आज हाइपरटेंशन (हाई ब्लड प्रेशर) से ज्यादा सामान्य पुरानी बीमारी कोई नहीं है। यहां तक ​​​​कि इसका धीमा और प्रतीत होता है अगोचर कोर्स अंततः घातक परिणाम देता है - दिल का दौरा, स्ट्रोक, दिल की विफलता, गुर्दे की क्षति। पिछली सदी में वापस, वैज्ञानिकों ने पाया कि गुर्दे एक प्रोटीन - रेनिन का उत्पादन करते हैं, जो वाहिकाओं में रक्तचाप में वृद्धि का कारण बनता है। लेकिन केवल 110 साल बाद, जैव रसायनविदों और फार्माकोलॉजिस्ट के संयुक्त प्रयासों से, एक प्रभावी उपाय खोजना संभव हो गया जो लंबे समय से ज्ञात पदार्थ की खतरनाक कार्रवाई का सामना कर सके।

विज्ञान और जीवन // चित्रण

चावल। 1. लिवर कोशिकाएं लगातार एक लंबे पेप्टाइड एंजियोटेंसिनोजेन को रक्तप्रवाह में छोड़ती हैं।

चावल। 2. कार्डियोवास्कुलर सातत्य: उच्च रक्तचाप से हृदय, रक्त वाहिकाओं, गुर्दे और अन्य अंगों को नुकसान पहुंचाने का मार्ग।

चावल। 3. एक प्रत्यक्ष रेनिन अवरोधक (DRI) रेनिन के सक्रिय केंद्र में निर्मित होता है और इसे एंजियोटेंसिनोजेन को विभाजित करने से रोकता है।

1990 के दशक की शुरुआत में, रूस में हृदय रोगियों की संख्या बढ़ने लगी। और अब तक हमारे देश में कामकाजी आबादी के बीच मृत्यु दर यूरोपीय संकेतकों से अधिक है। आधी आबादी के पुरुष प्रतिनिधि विशेष रूप से सामाजिक प्रलय के प्रति अस्थिर थे। विश्व स्वास्थ्य संगठन के अनुसार हमारे देश में पुरुषों की जीवन प्रत्याशा केवल 59 वर्ष है। महिलाएं अधिक लचीली निकलीं - वे औसतन 72 साल जीती हैं। हमारे देश का हर दूसरा नागरिक हृदय रोगों और उनके परिणामों - दिल के दौरे, स्ट्रोक, दिल की विफलता आदि से मरता है।

हृदय रोग के मुख्य कारणों में से एक एथेरोस्क्लोरोटिक संवहनी रोग है। एथेरोस्क्लेरोसिस के साथ, पोत का आंतरिक खोल गाढ़ा हो जाता है, तथाकथित सजीले टुकड़े बनते हैं, जो धमनी के लुमेन को संकीर्ण या पूरी तरह से बंद कर देते हैं, जो महत्वपूर्ण अंगों को रक्त की आपूर्ति को बाधित करता है। एथेरोस्क्लोरोटिक संवहनी घावों का मुख्य कारण वसा के चयापचय का उल्लंघन है, मुख्य रूप से कोलेस्ट्रॉल में वृद्धि।

एक और, हृदय रोगों का कोई कम महत्वपूर्ण और सबसे आम कारण उच्च रक्तचाप नहीं है, जो लगातार वृद्धि से प्रकट होता है रक्तचाप. रक्तचाप में वृद्धि से संवहनी क्षति भी होती है। अर्थात्, पोत का लुमेन संकरा हो जाता है, इसकी दीवार मोटी हो जाती है (मांसपेशियों की परत की अतिवृद्धि विकसित होती है), पोत के आंतरिक अस्तर, एंडोथेलियम की अखंडता का उल्लंघन होता है। ऐसे परिवर्तनों को संवहनी रीमॉडेलिंग कहा जाता है। यह सब इस तथ्य की ओर जाता है कि एथेरोस्क्लेरोसिस से प्रभावित पोत लोच खो देता है, रक्त प्रवाह के प्रभाव में स्पंदित होना बंद हो जाता है। यदि स्वस्थ वाहिकाओं की तुलना लचीली रबर ट्यूबों से की जा सकती है जो एक नाड़ी तरंग संचारित करती हैं और रक्त प्रवाह अशांति को कम करती हैं, तो रोग संबंधी वाहिकाएं धातु पाइपलाइन के समान होती हैं। संवहनी रीमॉडेलिंग एथेरोस्क्लेरोसिस की प्रगति में योगदान देता है।

उच्च रक्तचाप दिल के दौरे और स्ट्रोक के कारण के रूप में

उच्च रक्तचाप अक्सर किसी का ध्यान नहीं जाता है। मरीजों को पता नहीं है कि वे बीमार हैं, अपनी जीवन शैली में बदलाव न करें, डॉक्टर के पास न जाएं और दवा न लें। इस बीच, शरीर पर इसके विनाशकारी प्रभाव के कारण, उच्च रक्तचाप को "साइलेंट किलर" कहा जा सकता है। यदि रोग जल्दी से विकसित होता है, तो यह एथेरोस्क्लेरोसिस की प्रगति की ओर जाता है और अंत में, दिल का दौरा, स्ट्रोक, निचले छोरों का गैंग्रीन होता है। यदि बीमारी लंबे समय तक चलती है और शरीर में रक्त वाहिकाओं के अवरोध के अनुकूल होने का समय होता है, तो हृदय की मांसपेशियों को नुकसान होता है (पहले हाइपरट्रॉफी, और फिर मायोकार्डिअल एट्रोफी, जो पुरानी दिल की विफलता की ओर जाता है), गुर्दे (एल्ब्यूमिन्यूरिया - हानि) मूत्र में प्रोटीन, बिगड़ा हुआ गुर्दे समारोह और, परिणामस्वरूप, - गुर्दे की विफलता) और चयापचय संबंधी विकार (ग्लूकोज असहिष्णुता, और फिर मधुमेह मेलेटस)।

उच्च रक्तचाप के कारणों को पूरी तरह से समझा नहीं गया है, हालांकि इस दिशा में अनुसंधान एक सदी से अधिक समय से चल रहा है। उच्च रक्तचाप कैसे होता है और यह ऐसी घातक जटिलताओं का कारण क्यों बनता है? इन प्रश्नों का उत्तर जैव रसायन द्वारा दिया गया है।

अणु जो रक्तचाप बढ़ाते हैं

उच्च रक्तचाप के विकास में जैव रासायनिक विकारों की भूमिका लंबे समय से ज्ञात है। 1897 में, स्टॉकहोम में करोलिंस्का विश्वविद्यालय में फिजियोलॉजी के प्रोफेसर रॉबर्ट टाइगरस्टेड ने मास्को में एक अंतरराष्ट्रीय सम्मेलन में अपनी खोज की घोषणा की। अपने सहायक पेर गुस्ताव बर्गमैन के साथ, उन्होंने पाया कि गुर्दा निकालने के अंतःशिरा प्रशासन से खरगोशों में रक्तचाप में वृद्धि हुई है। रक्तचाप बढ़ाने वाले पदार्थ को रेनिन कहते हैं। टाइगरस्टेड की रिपोर्ट ने सनसनी पैदा नहीं की, इसके अलावा, अध्ययन को छोटा, महत्वहीन माना गया, जिसे किसी अन्य प्रकाशन के लिए बनाया गया था। निराश प्रोफेसर ने अपना शोध बंद कर दिया और 1900 में हेलसिंकी लौट आए। बर्गमैन ने चिकित्सा पद्धति अपनाई, और वैज्ञानिक दुनिया स्कैंडिनेवियाई शरीर विज्ञानियों के अग्रणी काम को 40 वर्षों तक भूल गई।

1934 में, कैलिफ़ोर्निया में काम करने वाले एक कनाडाई वैज्ञानिक, हैरी गोल्डब्लाट ने गुर्दे की धमनी को जकड़ कर कुत्तों में धमनी उच्च रक्तचाप के लक्षण पैदा किए और प्रोटीन पदार्थ - रेनिन को गुर्दे के ऊतकों से मुक्त करने के लिए आगे बढ़े। यह रक्तचाप के नियमन के तंत्र के क्षेत्र में खोजों की शुरुआत थी। सच है, गोल्डब्लाट केवल 30 वर्षों के बाद शुद्ध रेनिन की तैयारी प्राप्त करने में कामयाब रहे।

गोल्डब्लाट के पहले प्रकाशन के एक साल बाद, 1935 में, एक साथ दो शोध समूह - एडुआर्डो मेंडेज़ के नेतृत्व में ब्यूनस आयर्स से और इरविंग पेज के नेतृत्व में अमेरिकी - एक दूसरे से स्वतंत्र रूप से, क्लैम्पिंग की तकनीक का भी उपयोग कर रहे थे। गुर्दे की धमनी, एक अन्य पदार्थ को अलग करती है जो धमनी दबाव को बढ़ाती है। बड़े प्रोटीन अणु रेनिन के विपरीत, यह एक छोटा पेप्टाइड था जिसमें केवल आठ अमीनो एसिड होते थे। अमेरिकी शोधकर्ताओं ने इसे हाइपरटेंसिन कहा, और अर्जेंटीना के शोधकर्ताओं ने इसे एंजियोटोनिन कहा। 1958 में, एक मार्टिनी के गिलास पर एक अनौपचारिक बैठक के दौरान, वैज्ञानिकों ने अपने अध्ययन के परिणामों की तुलना की, महसूस किया कि वे एक ही यौगिक के साथ काम कर रहे थे, और उनके द्वारा खोजे गए पेप्टाइड - एंजियोटेंसिन के काइमेरिक नाम पर एक समझौता हुआ।

तो, दबाव बढ़ाने वाले मुख्य यौगिकों की खोज की गई, उच्च रक्तचाप के विकास के तंत्र में केवल कनेक्टिंग लिंक गायब थे। और वे प्रकट हुए। 1950 के दशक के अंत में, रेनिन-एंजियोटेंसिन सिस्टम (आरएएस) के कामकाज की अवधारणा का गठन किया गया था।

आरएएस कैसे कार्य करता है इसका क्लासिक विचार अंजीर में दिखाया गया है। 1.

यह एंजियोटेंसिन II है, जो कुछ रिसेप्टर्स पर कार्य करता है, जो रक्तचाप में वृद्धि की ओर जाता है, और आरएएस के लंबे समय तक सक्रियण के साथ, हृदय, रक्त वाहिकाओं, गुर्दे और अंततः मृत्यु के नुकसान के रूप में नाटकीय परिणाम देता है। 2).

कई प्रकार के एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर्स पाए गए हैं, जिनमें से सबसे अधिक अध्ययन टाइप 1 और टाइप 2 रिसेप्टर्स हैं। जब एंजियोटेंसिन II टाइप 1 रिसेप्टर्स के साथ इंटरैक्ट करता है, तो शरीर वैसोस्पास्म और एल्डोस्टेरोन के उत्पादन में वृद्धि के साथ प्रतिक्रिया करता है। एल्डोस्टेरोन अधिवृक्क प्रांतस्था का एक हार्मोन है जो शरीर में द्रव प्रतिधारण के लिए जिम्मेदार होता है, जो रक्तचाप में वृद्धि में भी योगदान देता है। तो टाइप 1 रिसेप्टर्स एंजियोटेंसिन II की "हानिकारक" क्रिया के लिए जिम्मेदार हैं, जो कि रक्तचाप में वृद्धि के लिए है। टाइप 2 रिसेप्टर्स के साथ एंजियोटेंसिन II की बातचीत, इसके विपरीत, वासोडिलेशन के रूप में लाभकारी प्रभाव की ओर ले जाती है।

जैसा कि यह निकला, एंजियोटेंसिन II का विनाशकारी प्रभाव दबाव में वृद्धि तक सीमित नहीं है। हाल के अध्ययनों से पता चलता है कि टाइप 1 रिसेप्टर्स के लिए एंजियोटेंसिन II का बंधन एथेरोस्क्लेरोसिस के विकास में योगदान देता है। यह पता चला कि एंजियोटेंसिन II रक्त वाहिकाओं की दीवारों में सूजन का कारण बनता है, प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों के गठन को बढ़ावा देता है और नतीजतन, एंडोथेलियम की संरचना और कार्य को बाधित करता है - रक्त वाहिकाओं की दीवारों को अस्तर वाली कोशिकाएं। एंडोथेलियम की शिथिलता एथेरोस्क्लेरोसिस के विकास और पोत की दीवारों के रीमॉडेलिंग की ओर ले जाती है।

तो, रेनिन-एंजियोटेंसिन सिस्टम (आरएएस) बढ़ते दबाव और एथेरोस्क्लेरोसिस के विकास में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। वैज्ञानिकों ने पाया है कि एएसडी में शामिल प्रोटीन के कामकाज के लिए जिम्मेदार जीन उच्च रक्तचाप और हृदय रोग के लिए एक व्यक्ति की प्रवृत्ति निर्धारित करते हैं। यदि कुछ जीन सक्रिय हैं, तो आरएएस भी अति सक्रिय है, और उच्च रक्तचाप और हृदय रोग विकसित होने की संभावना कई गुना बढ़ जाती है।

उच्च रक्तचाप के लिए दवाओं की खोज करें। आणविक श्रृंखला में तीन लक्ष्य

जैसे ही रेनिन-एंजियोटेंसिन सिस्टम (आरएएस) की अवधारणा का गठन किया गया था, इसमें तुरंत तीन आणविक लक्ष्यों की पहचान की गई थी, जिनकी मदद से उच्च रक्तचाप के विकास को रोकना संभव था। इसलिए, नई दवाओं की खोज की रणनीति तीन मुख्य पंक्तियों के साथ विकसित हुई है (चित्र 1 देखें): रेनिन अवरोधकों की खोज; एंजियोटेंसिन-कनवर्टिंग एंजाइम (एसीई) अवरोधकों की खोज; टाइप 1 एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर ब्लॉकर्स (एआरबी) की खोज करें।

एंजाइम रेनिन फार्माकोलॉजिस्ट के लिए सबसे आकर्षक लक्ष्य रहा है और बना हुआ है, क्योंकि यह आरएएस का प्रमुख अणु है। यदि रेनिन नहीं है, तो एंजियोटेंसिन II भी नहीं बनता है। हालांकि, पिछली शताब्दी के 60 के दशक में वापस विकसित रेनिन के पहले अवरोधक (पदार्थ जो ब्लॉक गतिविधि) को असंतोषजनक औषधीय गुणों और संश्लेषण की उच्च लागत के कारण व्यवहार में नहीं लाया जा सका। वे गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट से खराब अवशोषित थे और उन्हें अंतःशिरा रूप से प्रशासित किया जाना था।

रेनिन की विफलता के बाद, औषध विज्ञानियों ने दूसरे आणविक लक्ष्य की तलाश शुरू कर दी। जहरीले सांप बोथ्रोप्स गरराका ने वैज्ञानिकों को इसे खोजने में मदद की, जिसके काटने से रक्तचाप में लंबी और कभी-कभी घातक गिरावट आती है। 1960 में, ब्राजील के सर्जियो फेरेरो ने जहर में निहित पदार्थ की खोज शुरू की और "संवहनी पक्षाघात" का कारण बना। 1968 में, उन्होंने पाया कि पदार्थ एक एंजाइम का अवरोधक पाया गया जो एंजियोटेंसिन I को एंजियोटेंसिन II में परिवर्तित करता है। इस प्रकार एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम (ACE) की खोज की गई। 1975 में, कैप्टोप्रिल दिखाई दिया, पहला सिंथेटिक एसीई अवरोधक जिसे टैबलेट के रूप में लिया जा सकता था और जिसकी प्रभावशीलता अन्य एसीई अवरोधकों को पार नहीं कर सकती थी। यह उच्च रक्तचाप के उपचार में एक सफलता और वास्तविक सफलता थी। अब एसीई अवरोधकों की संख्या बहुत अधिक है, उनमें से 30 से अधिक हैं।

सफलताओं के साथ, कैप्टोप्रिल और अन्य एसीई अवरोधकों के दुष्प्रभावों पर डेटा दिखाई दिया, विशेष रूप से, दाने, खुजली और दर्दनाक सूखी खांसी की उपस्थिति। इसके अलावा, अधिकतम खुराक पर भी, ACE अवरोधक एंजियोटेंसिन II के हानिकारक प्रभावों को पूरी तरह से बेअसर नहीं कर सकते हैं। इसके अलावा, एसीई इनहिबिटर्स के साथ उपचार के दौरान एंजियोटेंसिन II का गठन वैकल्पिक तंत्रों के कारण बहुत जल्दी बहाल हो जाता है। यह तथाकथित पलायन प्रभाव है, जिसके कारण डॉक्टर खुराक बढ़ा देते हैं या दवा बदल देते हैं।

यूरोप और संयुक्त राज्य अमेरिका में, पिछले 10 वर्षों में, एसीई अवरोधकों ने दवाओं के एक नए वर्ग - एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स (एआरबी) को रास्ता दिया है। आधुनिक ARBs "फायदेमंद" टाइप 2 रिसेप्टर्स को प्रभावित किए बिना "खराब" टाइप 1 रिसेप्टर्स को पूरी तरह से बंद कर देते हैं। ये दवाएं, जिनमें से पहली लोसार्टन थी, व्यावहारिक रूप से एसीई इनहिबिटर के कोई दुष्प्रभाव नहीं हैं, विशेष रूप से, वे सूखी खांसी का कारण नहीं बनते हैं। ARBs रक्तचाप और अधिक को कम करने में ACE अवरोधकों के समान ही अच्छे हैं। हाल के अध्ययनों से पता चलता है कि एसीई इनहिबिटर्स और एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स (एआरबी) हृदय और रक्त वाहिकाओं को नुकसान से बचाते हैं और यहां तक ​​कि उच्च रक्तचाप से प्रभावित रक्त वाहिकाओं और मायोकार्डियम की स्थिति में सुधार करते हैं।

उत्सुकता से, अगर कैप्टोप्रिल अभी भी नए एसीई अवरोधकों के रूप में प्रभावी है, तो एआरबी में लगातार सुधार किया जा रहा है। नए एआरबी टाइप 1 रिसेप्टर्स के लिए अधिक विशिष्ट हैं और शरीर में लंबे समय तक सक्रिय रहते हैं।

अंतिम आक्रमण

एसीई इनहिबिटर और एआरबी की सफलता के बावजूद, फार्माकोलॉजिस्ट ने उच्च रक्तचाप, रेनिन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाने वाले पदार्थ को "पर काबू पाने" की उम्मीद नहीं छोड़ी है। लक्ष्य बहुत ही आकर्षक है - आरएएस के जैव रासायनिक झरना को "ट्रिगर" करने वाले अणु को बंद करना।

रेनिन इनहिबिटर्स से एंजियोटेंसिन II संश्लेषण प्रणाली की एक अधिक पूर्ण नाकाबंदी की उम्मीद की गई थी। रेनिन एंजाइम एंजियोटेंसिनोजेन रूपांतरण की प्रक्रिया को उत्प्रेरित करता है, अर्थात यह जैव रासायनिक कैस्केड (चित्र 3) में केवल एक अणु के साथ परस्पर क्रिया करता है। इसका मतलब यह है कि एसीई अवरोधकों के विपरीत, रेनिन अवरोधकों के महत्वपूर्ण दुष्प्रभाव नहीं होने चाहिए, जो न केवल एसीई को प्रभावित करते हैं, बल्कि अन्य नियामक प्रणालियों को भी प्रभावित करते हैं।

रेनिन इनहिबिटर्स के लिए एक लंबी अवधि की खोज के परिणामस्वरूप कई अणुओं का संश्लेषण हुआ, जिनमें से एक, एलिसिरेन, 2007 में अमेरिकी डॉक्टरों के शस्त्रागार में पहले से ही दिखाई दिया। डायरेक्ट रेनिन इनहिबिटर (आरडीआई) के कई फायदे हैं। वे रोगियों द्वारा आसानी से सहन किए जाते हैं, शरीर से धीरे-धीरे उत्सर्जित होते हैं, अच्छी तरह से (एसीई अवरोधकों से बेहतर) दबाव कम करते हैं, विच्छेदन पर निकासी प्रभाव का कारण नहीं बनते हैं।

तो, हमारी कहानी रेनिन के साथ शुरू हुई, और यह इसके साथ समाप्त होगी। विज्ञान के विकास ने आखिरकार वैज्ञानिकों को 110 साल पहले खोजे गए प्रोटीन को पूरी तरह से नए आणविक स्तर पर "दृष्टिकोण" करने का अवसर दिया है। लेकिन शायद नई दवा अभी शुरुआत है। यह पता चला कि रेनिन न केवल एक एंजाइम है, बल्कि एक हार्मोन भी है जो 2002 में खोजे गए विशेष रिसेप्टर्स के साथ इंटरैक्ट करता है। यह संभावना है कि रेनिन के अवरोधक न केवल इसकी एंजाइमिक गतिविधि को अवरुद्ध कर सकते हैं, बल्कि रेनिन रिसेप्टर्स को रेनिन के बंधन को भी रोक सकते हैं। इस संभावना का सक्रिय रूप से पता लगाया जा रहा है। उच्च रक्तचाप के उपचार के लिए नई दवाओं की खोज में अगला कदम रेनिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स का संश्लेषण या जीन स्तर पर चिकित्सा भी हो सकता है। एल्डोस्टेरोन और अन्य एंजाइमों - एंडोपेप्टिडेस के संश्लेषण के लिए एंजाइमों के अवरोधकों का विकास भी आशाजनक है। लेकिन यह एक अन्य लेख का विषय है।

किसी भी मामले में, निकट भविष्य में, रोगियों की उन दवाओं तक पहुंच होगी जो आज ज्ञात सभी से कहीं बेहतर हैं और जो हृदय रोगों से मृत्यु दर के भयावह आंकड़ों को उलट सकती हैं। यह सब वैज्ञानिक अनुसंधान और चिकित्सा पद्धति में वैज्ञानिकों के विकास की शुरूआत के कारण है।

उच्च रक्तचाप के लिए दवा के गैर-व्यावसायिक नाम से, इसकी क्रिया के तंत्र के बारे में निष्कर्ष निकाला जा सकता है। एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम (एसीई) अवरोधकों के नाम पर अंत -प्रिल होता है (एनालाप्रिल, लिसिनोप्रिल, रामिप्रिल)। एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स (ARBs) - सार्टन को समाप्त करना (वलसार्टन, इर्बिसेर्टन, टेल्मिसर्टन)। डायरेक्ट रेनिन इनहिबिटर्स (DRIs) को एंडिंग किरेन (एलिसिरेन, रेमीकिरेन, एनलकिरेन) द्वारा अलग किया जा सकता है।

एक गैर-वाणिज्यिक नाम को ट्रेडमार्क के साथ भ्रमित नहीं होना चाहिए। मूल दवाओं के ब्रांड नामों के नाम में आमतौर पर कोई नियम और पैटर्न नहीं होते हैं।

लेख के लिए शब्दावली

अवरोधक पदार्थ होते हैं जो रिसेप्टर्स के साथ शारीरिक रूप से सक्रिय पदार्थों के संपर्क को अवरुद्ध करते हैं।

अवरोधक पदार्थ होते हैं जो एंजाइम की गतिविधि को अवरुद्ध करते हैं।

रिसेप्टर्स कोशिका झिल्ली की सतह पर प्रोटीन अणु होते हैं। उनके साथ अन्य अणुओं की परस्पर क्रिया से कोशिका के अंदर प्रतिक्रियाओं की एक श्रृंखला शुरू हो जाती है।

एंजाइम प्रोटीन अणु होते हैं जो एक जीवित कोशिका में प्रक्रियाओं को उत्प्रेरित करते हैं।

• प्रमुख शब्द: अवरोधक, सिंड्रोम, चयापचय, एलिसिरिन, मधुमेह, एथेरोस्क्लेरोसिस, मोटापा, एनजाइना पेक्टोरिस, रासिलेज़

पेट के मोटापे और उससे जुड़े मेटाबॉलिक सिंड्रोम की व्यापकता इतनी अधिक है कि अब तक इस स्थिति को 21वीं सदी की महामारी के रूप में मान्यता दी जा चुकी है। WHO के अनुसार, दुनिया की लगभग 30% आबादी मोटापे से ग्रस्त है। इसके अलावा, चयापचय सिंड्रोम (एमएस) हृदय रोगों के भविष्यवक्ताओं से निकटता से संबंधित है और एथेरोस्क्लेरोसिस और टाइप 2 मधुमेह मेलिटस (डीएम) दोनों के विकास से पहले होता है, जो वर्तमान में आबादी में मृत्यु दर में वृद्धि का मुख्य कारण हैं।

धमनी उच्च रक्तचाप (एएच) चयापचय संबंधी असामान्यताओं के एक समूह की अभिव्यक्तियों में से एक है जिसमें पेट का मोटापा, विशेषता डिसलिपिडेमिया - कम उच्च घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (एचडीएल), उच्च कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (एलडीएल) और ट्राइग्लिसराइड (टीजी), बिगड़ा हुआ ग्लूकोज सहिष्णुता शामिल है। , और इंसुलिन प्रतिरोध (आईआर) और हाइपरिन्सुलिनमिया (जीआई) अंतर्निहित एमएस। यह ज्ञात है कि एमएस में, उच्च रक्तचाप की उपस्थिति के बिना भी, लक्षित अंगों, विशेष रूप से गुर्दे - माइक्रोएल्ब्यूमिन्यूरिया (एमएयू) को उपनैदानिक ​​क्षति होती है, दर में कमी केशिकागुच्छीय निस्पंदन(जीएफआर), हृदय, रक्त वाहिकाएं। उच्च रक्तचाप का जोड़ इन अंग विकारों को काफी बढ़ा देता है।

उच्च रक्तचाप और मोटापे का संयोजन विशेष रूप से गुर्दे के कामकाज पर प्रतिकूल प्रभाव डालता है। इस प्रकार, एक अंतरराष्ट्रीय भावी अध्ययन में जिसमें उच्च रक्तचाप वाले 20,828 आउट पेशेंट रोगियों को शामिल किया गया था, यह दिखाया गया था कि इन दो बीमारियों के संयोजन के साथ, एमएयू का पता लगाने की आवृत्ति आउट पेशेंट आबादी के औसत से लगभग 2 गुना बढ़ जाती है।

मूत्र एल्ब्यूमिन उत्सर्जन का स्तर न केवल बॉडी मास इंडेक्स (बीएमआई) के साथ, बल्कि उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में कमर की परिधि (डब्ल्यूसी) के साथ भी संबंध रखता है। अधिक वजन (बीएमआई 25-29.9 किग्रा/एम 2) के साथ भी, एमएयू की आवृत्ति औसत एएच आबादी के लिए संकेतित संकेतक से अधिक है और 58.6% है। मोटे रोगियों (30 किग्रा/मी2 से ऊपर बीएमआई) के लिए, एमएयू पता लगाने की दर बढ़कर 62.1% हो जाती है।

मोटापे के रोगियों में उच्च रक्तचाप के रोगजनन में आरएएएस सक्रियण के महान महत्व को देखते हुए, यह स्पष्ट हो जाता है कि आरएएएस को प्रभावित करने वाली दवाएं - एंजियोटेंसिन-कनवर्टिंग एंजाइम इनहिबिटर (एसीई इनहिबिटर), एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर ब्लॉकर्स (एआरबी), पसंद की दवाएं हैं। इस आबादी में उच्च रक्तचाप के उपचार के लिए रोगी समूह। हाल के वर्षों में, दवा का एक नया वर्ग सामने आया है - एक प्रत्यक्ष रेनिन अवरोधक (आरआईआर) - एलिसिरिन, एसीई अवरोधकों और एआरबी की तुलना में आरएएएस पर एक अलग प्रभाव के साथ। ACE अवरोधक ACE को अवरुद्ध करते हैं, ARBs AT II रिसेप्टर्स को अवरुद्ध करते हैं, और PIR प्लाज्मा रेनिन गतिविधि को कम करने के लिए रेनिन पर कार्य करते हैं। दवाओं के ये सभी समूह रक्तचाप को कम करते हैं और गुर्दे, हृदय और रक्त वाहिकाओं को नुकसान से बचाते हैं।

एसीई इनहिबिटर्स और एआरबी की नियुक्ति के साथ, एक प्रतिपूरक प्रतिक्रिया तंत्र गुर्दे से रेनिन की रिहाई को बढ़ाता है, रेनिन की प्लाज्मा गतिविधि को बढ़ाता है, और शातिर झरना फिर से शुरू होता है। इसके साथ संबद्ध एसीई इनहिबिटर्स पर मायावी प्रभाव है। एलिसिरेन आज तक का एकमात्र चुनिंदा पीआईआर है। एलिसिरेन, रेनिन अणु के सक्रिय केंद्र से जुड़कर, एंजियोटेंसिनोजेन के एटी I में रूपांतरण को रोकता है। एलिसिरिन अणु स्थिर है, इसमें एक गैर-पेप्टाइड संरचना है और मानव रेनिन के लिए एक उच्च संबंध है। Aliskiren RAAS सक्रियण के शुरुआती बिंदु पर कार्य करता है, प्लाज्मा रेनिन गतिविधि को कम करता है और एंजियोटेंसिनोजेन से AT I के गठन को रोकता है, शातिर झरना ट्रिगर नहीं होता है और प्रतिक्रिया तंत्र सक्रिय नहीं होता है। प्लाज्मा रेनिन गतिविधि में वृद्धि हृदय संबंधी मृत्यु दर और जटिलताओं के लिए एक सिद्ध स्वतंत्र जोखिम कारक है।

पिछले 15 वर्षों में, कई अध्ययनों से पता चला है कि बढ़ी हुई प्लाज्मा रेनिन गतिविधि उच्च रक्तचाप, कोरोनरी एथेरोस्क्लेरोसिस और कंजेस्टिव हार्ट फेल्योर (CHF) के रोगियों में मृत्यु दर और रुग्णता के बढ़ते जोखिम से जुड़ी है।

कार्रवाई के इस अनूठे तंत्र के कारण, उच्च रक्तचाप के निदान और उपचार के लिए 2008 के रूसी दिशानिर्देशों में एलिसिरिन की पहचान पहले ही की जा चुकी है। 2009 में, यूरोपीय सोसायटी के उच्च रक्तचाप के निदान और उपचार के लिए नई सिफारिशों में धमनी का उच्च रक्तचापकिसी विशेष नैदानिक ​​स्थिति में इसके उपयोग का कोई संकेत नहीं है। लेकिन उन्हीं सिफारिशों में, एक पूरा अध्याय एलिसिरिन को समर्पित है - एंटीहाइपरटेंसिव ड्रग्स के एक नए वर्ग के रूप में। यह पिछले 2 वर्षों में प्राप्त नए आंकड़ों का सारांश देता है। यह नोट किया गया कि, सबसे पहले, एलिसिरिन ने मोनोथेरेपी में उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में सिस्टोलिक रक्तचाप (एसबीपी) और डायस्टोलिक रक्तचाप (डीबीपी) को कम करने में प्रभावशीलता दिखाई, और दूसरी बात, यह दवा थियाजाइड मूत्रवर्धक, कैल्शियम विरोधी, एसीई अवरोधकों के संयोजन में प्रभावी है। और एआरबी तीसरा, एआरबी के साथ संयोजन में उपयोग किए जाने पर उपनैदानिक ​​घावों के चरण में लक्ष्य अंगों की रक्षा के लिए एलिसिरिन की क्षमता का हालिया प्रमाण है।

प्रोटीनमेह के साथ उच्च रक्तचाप और मधुमेह रोगियों में एक अध्ययन में, इस दवा संयोजन के परिणामस्वरूप अकेले एआरबी की तुलना में मूत्र प्रोटीन उत्सर्जन में अधिक कमी आई है। उच्च रक्तचाप और बाएं वेंट्रिकुलर (एलवी) मायोकार्डियल हाइपरट्रॉफी वाले रोगियों के बीच एक अन्य अध्ययन में, इस संयोजन से अकेले एआरबी की तुलना में एलवी हाइपरट्रॉफी में काफी अधिक कमी नहीं आई। दिल की विफलता वाले मरीजों में तीसरे अध्ययन में, यह संयोजन मस्तिष्क नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड के प्लाज्मा सांद्रता को कम करने में अकेले आरएएएस अवरोधक से काफी बेहतर था, दिल की विफलता का एक मान्यता प्राप्त भविष्यवक्ता। उपलब्ध डेटा उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में विशेष रूप से अन्य दवाओं के संयोजन में एलिसिरिन के उपयोग को सही ठहराते हैं। इसकी पुष्टि एलिसिरिन की अच्छी सहनशीलता से भी होती है।

एक नियम के रूप में, शरीर के वजन में कमी के साथ, रक्तचाप में कमी होती है, और शरीर के वजन में कमी जितनी अधिक होती है, रक्तचाप में कमी की डिग्री उतनी ही स्पष्ट होती है। यह नोट किया गया कि बीएमआई में वृद्धि के साथ, एंटीहाइपरटेन्सिव थेरेपी की प्रभावशीलता कम हो जाती है और इसके लिए या तो चल रहे उपचार की दवाओं की खुराक में वृद्धि की आवश्यकता होती है, या उपचार के लिए अतिरिक्त दवाओं को शामिल करना पड़ता है। Bramlage et al द्वारा किए गए अध्ययन के परिणामों से पता चला है कि मोटापे की डिग्री में वृद्धि के साथ, उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में बीपी नियंत्रण प्राप्त करने के लिए निर्धारित दवाओं की औसत संख्या में लगातार वृद्धि होती है। तो, हाइड्रा (द हाइपरटेंशन एंड डायबिटीज रिस्क स्क्रीनिंग एंड अवेयरनेस) अध्ययन के अनुसार, सामान्य बीएमआई के साथ, मोनोथेरेपी का उपयोग 51.1% में किया जाता है, और दो, तीन या अधिक दवाएं 48.9% रोगियों द्वारा प्राप्त की जाती हैं, जबकि मोटापे के साथ (बीएमआई> 40 किग्रा / मी 2) 64.9% रोगियों को पहले से ही दो, तीन या अधिक दवाएं मिलती हैं।

मोटापे में खराब बीपी नियंत्रण गुर्दे के कार्य और आकारिकी को प्रभावित करने वाले पैथोफिजियोलॉजिकल प्रभावों के एक जटिल से जुड़ा हो सकता है। मोटापा वृक्कीय नलिकाओं में सोडियम पुन: अवशोषण को बढ़ाता है और RAAS और सहानुभूति तंत्रिका तंत्र (SNS) को सक्रिय करके नैट्रियूरिसिस को कम करता है। लंबे समय तक मोटापा गुर्दे के महत्वपूर्ण संरचनात्मक विकारों का कारण बनता है और नेफ्रॉन के कार्य को बाधित करता है, जिससे उच्च रक्तचाप के आगे बढ़ने के लिए पूर्व शर्त बनती है। सामान्य तौर पर, मोटापे की डिग्री में वृद्धि के साथ, एसीई इनहिबिटर और मूत्रवर्धक जैसे एंटीहाइपरटेंसिव ड्रग्स के ऐसे समूहों के उपयोग का प्रतिशत काफी बढ़ जाता है, जो एक बार फिर मुख्य तंत्र की पुष्टि करता है जो मोटापे के रोगियों में उच्च रक्तचाप को बनाए रखता है: आरएएएस अतिसक्रियता और शरीर में तरल की अधिकता।

प्रेस्कॉट एट अल के अनुसार, मोटापे से ग्रस्त मरीजों (हाइड्रोक्लोरोथियाजाइड (एचसीटीजेड), एम्लोडिपाइन/एचसीटीजेड 10/25 मिलीग्राम, इर्बिसेर्टन/एचसीटीजेड 300/25 मिलीग्राम और एलिसिरिन/एचसीटीजेड 300/25 मिलीग्राम) में एंटीहाइपेर्टेन्सिव थेरेपी की प्रभावशीलता का विश्लेषण करते समय, यह था दिखाया गया है कि बीएमआई में वृद्धि के साथ, एआरबी, कैल्शियम विरोधी और मूत्रवर्धक पर आधारित चिकित्सा की एंटीहाइपरटेंसिव प्रभावकारिता कम हो जाती है। ग्रेड 3 मोटापे (बीएमआई ≥ 40 मिलीग्राम / एम 2) वाले मरीजों के समूह में, हाइपोटेंशन प्रभाव ग्रेड 1-2 मोटापा (बीएमआई 30-39.9 किग्रा / एम 2) वाले मरीजों के सामान्य समूह की तुलना में कम स्पष्ट था।

इसके विपरीत, एचसीटीजेड के साथ एलिसिरिन के संयोजन ने न केवल सबसे गंभीर रोगियों में अपनी प्रभावशीलता खो दी, बल्कि उच्चतम बीएमआई (> 40 किग्रा / एम 2) की तुलना में समूह में एंटीहाइपरटेंसिव प्रभाव को काफी हद तक बढ़ा दिया। मोटापे की कम डिग्री वाले रोगियों का समूह।

मोटे रोगियों के 4 समूहों में प्लाज्मा रेनिन गतिविधि के विश्लेषण (जे. जॉर्डन एट अल।) के अनुसार, बेसल स्तर की तुलना में, प्लाज्मा रेनिन गतिविधि समूहों में काफी बढ़ जाती है: एचसीटीजेड मोनोथेरेपी (+66.1%), एम्लोडिपाइन/एचसीटीजेड ( +195 .6%) और इर्बिसेर्टन/एचसीटीजेड (+536.6%)। इसके विपरीत, एलिसिरेन/एचसीटीजेड समूह में, प्लाज्मा रेनिन गतिविधि बेसल स्तर (-45%) की तुलना में काफी कम हो गई, जिससे सीवी मृत्यु दर और सीवी जटिलताओं के महत्वपूर्ण स्वतंत्र कारकों में से एक को समतल कर दिया गया।

इन आंकड़ों की व्याख्या करना आसान है यदि हम पीआईआर - एलिसिरेन की कार्रवाई के तंत्र को ध्यान में रखते हैं, जिसमें मौजूदा वर्गों से कई अंतर हैं। एलिसिरिन रेनिन अणु की सक्रिय साइट से जुड़कर कार्य करता है, जिससे एंजियोटेंसिनोजेन के साथ रेनिन की परस्पर क्रिया को रोका जा सकता है और एटी II के अग्रदूत एटी I का गठन होता है, जो अपरिपक्व एडिपोसाइट्स को बढ़ने और अंतर करने के लिए उत्तेजित करने में सक्षम है।

इस प्रकार, एंजियोटेंसिनोजेन के रूपांतरण को रोककर, एलिसिरिन रोगजनक रूप से कार्य करता है और एटी II द्वारा युवा वसा ऊतक एडिपोसाइट्स के आगे सक्रियण को बेअसर करता है। यदि हम RAAS पर ACE इनहिबिटर्स और ARBs के प्रभाव पर विचार करते हैं, तो यह उल्लेखनीय है कि ये दवाएं, एक प्रतिक्रिया तंत्र द्वारा, प्लाज्मा में रेनिन और प्रोरेनिन की एकाग्रता और गतिविधि को बढ़ाती हैं।

एसीई इनहिबिटर्स के साथ कई तुलनात्मक अध्ययनों में एलिसिरिन की प्रभावशीलता सिद्ध हुई है। यूरेसिन एट अल के अनुसार, एलिसिरिन 300 मिलीग्राम / दिन के साथ मोनोथेरेपी के दो नियमों की तुलना करते समय। और रामिप्रिल 10 मिलीग्राम / दिन। उच्च रक्तचाप और मधुमेह के रोगियों में, एलिसिरिन ने रक्तचाप में काफी अधिक कमी प्रदान की। अध्ययन में औसत बीएमआई 30 किग्रा/एम2 से ऊपर था। इस प्रकार, एक अध्ययन में जहां अधिकांश रोगी मोटापे से ग्रस्त थे, अकेले एलिसिरेन रक्तचाप को 19.7 मिमी एचजी तक कम करने में सक्षम था। कला। 14.9 mmHg की तुलना में। कला। रामिप्रिल के साथ चल रही चिकित्सा पर (p

टाइप 2 मधुमेह के लिए मोटापा एक महत्वपूर्ण जोखिम कारक है। टाइप 2 मधुमेह वाले लगभग 80% लोग अधिक वजन वाले हैं। उच्च रक्तचाप, मोटापा, मधुमेह और गुर्दे की क्षति वाले ऐसे रोगियों में, रक्तचाप के स्तर, दवा की चयापचय तटस्थता और अधिकतम नेफ्रोप्रोटेक्शन प्रदान करने की क्षमता को नियंत्रित करने के लिए विशेष महत्व है।

इस प्रकार, AVOID (मधुमेह में प्रोटीनूरिया के मूल्यांकन में एलिसिरेन) अध्ययन में, जिसमें रूसी नैदानिक ​​केंद्र, जिसमें ग्रेड I-II उच्च रक्तचाप, टाइप 2 मधुमेह और एल्ब्यूमिन्यूरिया वाले 599 रोगी शामिल थे, एलिसिरिन ने ARB थेरेपी में जोड़े जाने पर अतिरिक्त नेफ्रोप्रोटेक्शन प्रदान करने की क्षमता दिखाई। इस अध्ययन में, गुर्दे की सुरक्षा के लिए लोसार्टन 100 मिलीग्राम में या तो एलिसिरिन 300 मिलीग्राम या प्लेसबो जोड़ा गया था। समूह में 6 महीने की चिकित्सा के बाद संयुक्त उपचारतुलना समूह (लोसार्टन + प्लेसेबो) की तुलना में लोसार्टन + एलिसिरेन एल्ब्यूमिन्यूरिया 20% कम था। डबल RAAS नाकाबंदी समूह में, 2 गुना अधिक रोगियों (24.7%) ने नियंत्रण समूह (12.5%) (p = 0.0002) की तुलना में एल्बुमिन्यूरिया में 50% की कमी हासिल की। एफ. पर्सन एट अल के अनुसार, उच्च रक्तचाप और मधुमेह के रोगियों में मोनोथेरेपी में, एलिसिरिन ने मूत्र में एल्ब्यूमिन उत्सर्जन के स्तर को बेसलाइन के 48% तक कम कर दिया। .

इसके अलावा, तीन अध्ययनों में जो बड़े शोध कार्यक्रम एस्पायर हाई ("एस्पिरेशन अप") का हिस्सा हैं, विभिन्न स्थितियों में संभावित घातक जटिलताओं (एलवी हाइपरट्रॉफी, प्रकार) के विकास के बहुत उच्च जोखिम के साथ लक्षित अंगों की सुरक्षा में एलिसिरिन की क्षमता का मूल्यांकन करने के लिए 2 मधुमेह, CHF), इसके अतिरिक्त कार्डियोप्रोटेक्टिव और नेफ्रोप्रोटेक्टिव गुणों का प्रदर्शन किया गया है। AVOID परीक्षण में, उच्च रक्तचाप और मधुमेह अपवृक्कता वाले रोगियों में प्लेसिबो की तुलना में लोसार्टन में एलिसिरिन को शामिल करने से मूत्र एल्ब्यूमिन/क्रिएटिनिन अनुपात में महत्वपूर्ण अतिरिक्त कमी आई।

एएलओएफटी अध्ययन (द एलिसिरिन ऑब्जर्वेशन ऑफ हार्ट फेल्योर ट्रीटमेंट स्टडी) ने दिखाया कि उच्च रक्तचाप और सीएचएफ के रोगियों में मानक चिकित्सा के लिए दवा को शामिल करने से रक्त प्लाज्मा में मस्तिष्क नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड के स्तर में काफी कमी आई है। सीएचएफ की गंभीरता)।

ALLAY (एलिसिरेन इन लेफ्ट वेंट्रिकुलर हाइपरट्रॉफी) अध्ययन ने लोसार्टन की तुलना में उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में LV हाइपरट्रॉफी को कम करने के लिए एलिसिरिन की क्षमता का प्रदर्शन किया। एक सूचना पत्र में - रूसी मेडिकल सोसाइटी ऑफ आर्टेरियल हाइपरटेंशन के विशेषज्ञों के कार्य समूह के क्षेत्रों के लिए एक अपील, जिसकी अध्यक्षता प्रोफेसर आई.ई. चाज़ोवोई का कहना है कि एलिसिरिन के लिए संभावित रूप से पसंदीदा नैदानिक ​​स्थितियां हैं:

• उच्च रक्तचाप और पेट का मोटापा;
• एएच और डीएम टाइप 2;
• एजी और एमएस;
• संयोजन चिकित्सा के भाग के रूप में एएच II-III डिग्री;
• एजी और सीएचएफ;
• एएच और एमएयू / प्रोटीनुरिया;
• प्रतिरोधी उच्च रक्तचाप।

क्लिनिकल कार्डियोलॉजी संस्थान के प्रणालीगत उच्च रक्तचाप के विभाग में ए.एल. मायसनिकोव ने एमएस के रोगियों में पीआईआर एलिसिरिन की प्रभावशीलता पर एक अध्ययन किया, जिसका उद्देश्य रक्तचाप के स्तर, कार्बोहाइड्रेट और लिपिड चयापचय के संकेतक, माइक्रोएल्ब्यूमिन्यूरिया और संवहनी दीवार की कठोरता पर एलिसिरिन के प्रभाव का आकलन करना था।

सामग्री और तरीके

अध्ययन में एमएस के साथ 33 रोगियों को शामिल किया गया। अध्ययन में शामिल सभी रोगियों में पेट के मोटापे के लक्षण और 25 किग्रा/मी² से अधिक बीएमआई थे। रोगियों की आयु 27 से 59 वर्ष के बीच थी, औसत 41.2 ± 0.9 वर्ष। लिंग के आधार पर, रोगियों को 16 पुरुषों और 17 महिलाओं के अनुपात में वितरित किया गया। सभी रोगियों में AH I-II डिग्री थी, AH की अवधि 6 महीने से 15 वर्ष तक थी, औसतन 4.8 ± 3.2 वर्ष।

अतिरिक्त मानदंड: धमनी उच्च रक्तचाप (बीपी ≥ 130/85 एमएमएचजी), उन्नत ट्राइग्लिसराइड्स (≥ 1.7 एमएमओएल/एल), एचडीएल-सी में कमी (3.0 एमएमओएल/एल, फास्टिंग हाइपरग्लेसेमिया, बिगड़ा हुआ ग्लूकोज सहिष्णुता एक रोगी और दो में केंद्रीय मोटापे की उपस्थिति उनमें उपापचयी सिंड्रोम के निदान का आधार अतिरिक्त मापदंड है।

बहिष्करण मानदंड गंभीर थे हृदय रोग III डिग्री के धमनी उच्च रक्तचाप, तीव्र रोधगलन, एनजाइना पेक्टोरिस III-IV एफसी, अस्थिर एनजाइना पेक्टोरिस, दिल की विफलता, तीव्र सेरेब्रोवास्कुलर दुर्घटना, नैदानिक ​​​​रूप से महत्वपूर्ण ईसीजी परिवर्तनों को तत्काल चिकित्सा की आवश्यकता होती है; माध्यमिक उच्च रक्तचाप: नवीकरणीय, अंतःस्रावी; दीर्घकालिक किडनी खराब; जिगर समारोह के गंभीर उल्लंघन (ट्रांसएमिनेस के स्तर से 2 गुना या सामान्य से अधिक); गर्भावस्था और दुद्ध निकालना।

अध्ययन में शामिल सभी रोगियों को 150-300 मिलीग्राम / दिन की खुराक पर एलिसिरिन निर्धारित किया गया था। अध्ययन शुरू होने से पहले, 70% रोगी पहले से ही एंटीहाइपरटेंसिव थेरेपी ले रहे थे, लेकिन रक्तचाप के लक्ष्य स्तर को हासिल नहीं कर पाए। ऐसे मरीज जो पहले से ही एसीई इनहिबिटर्स, एआरबी, या एंटीहाइपरटेंसिव ड्रग्स के अन्य वर्गों को औसत चिकित्सीय खुराक पर मोनोथेरेपी के रूप में ले रहे थे, लेकिन फिर भी रक्तचाप के लक्ष्य स्तर को प्राप्त नहीं कर पाए, पिछली चिकित्सा को 150 मिलीग्राम की शुरुआती खुराक पर एलिसिरिन में बदल दिया गया था। यदि दवाओं के इन समूहों की खुराक अधिकतम थी, तो एलिसिरिन की शुरुआती खुराक थी
300 मिलीग्राम / दिन, यदि आवश्यक हो, रक्तचाप के लक्ष्य मूल्यों को प्राप्त करने के लिए, 12.5 मिलीग्राम की खुराक पर हाइपोथियाजाइड को एलिसिरिन थेरेपी में जोड़ा गया था।

चिकित्सा से पहले और बाद में, निम्नलिखित अनुसंधान विधियों का उपयोग किया गया था: एंथ्रोपोमेट्रिक - कमर की परिधि (पेट के मोटापे का एक संकेतक) को कॉस्टल आर्क के किनारे के नीचे गोलाकार रूप से लगाए गए सेंटीमीटर टेप का उपयोग करके निर्धारित किया गया था। बीएमआई की गणना क्वेटलेट सूत्र का उपयोग करके की गई थी: बीएमआई = शरीर का वजन (किग्रा) / ऊंचाई (एम) चुकता। नमूने में संकेतक - कोलेस्ट्रॉल, ट्राइग्लिसराइड्स - निर्धारित किए गए थे नसयुक्त रक्तएक एक्सप्रेस प्लस बायोकेमिकल ऑटोएनालाइज़र (चिरॉन/डायग्नोस्टिक्स, यूके) पर DIASYS किट (जर्मनी) का उपयोग करके एक एंजाइमेटिक वर्णमिति विधि का उपयोग करके, खाली पेट लिया जाता है, यानी अंतिम भोजन के 12 घंटे से पहले नहीं। प्लाज्मा ग्लूकोज ग्लूकोज ऑक्सीडेज विधि द्वारा एक EXPREES PLUS autoanalyzer (CHIRON / Diagnostics, UK) पर ग्लूकोज GOD-PAP किट (Roche) का उपयोग करके निर्धारित किया गया था। परिणाम mmol/l में व्यक्त किए गए थे। ओरल ग्लूकोज टॉलरेंस टेस्ट (OGTT) सुबह 10 बजे के बाद शुरू किया गया था। उपवास ग्लूकोज स्तर निर्धारित करने के लिए एक शिरापरक रक्त का नमूना लेने के बाद, रोगी ने 200 मिलीलीटर पानी में पतला 75 ग्राम निर्जलित ग्लूकोज डाला, जिसके बाद, 2 घंटे बाद, भोजन के बाद के ग्लूकोज स्तर को निर्धारित करने के लिए अगले रक्त का नमूना लिया गया। Microalbuminuria immunoturbidimetric विश्लेषण द्वारा निर्धारित किया गया था। मूत्र के रात के हिस्से में मूत्र में एल्ब्यूमिन की सांद्रता आदर्श के रूप में 20 मिलीग्राम / लीटर से कम थी। मानक पद्धति के अनुसार 12 लीड में ईसीजी का पंजीकरण किया गया।

निम्नलिखित संकेतकों के अनुसार वासेरा -1000 डिवाइस (फुकुडा डेंशी, जापान) का उपयोग करके वॉल्यूमेट्रिक स्फिग्मोग्राफी के ब्राचियो-टखने की विधि द्वारा संवहनी दीवार की स्थिति का आकलन किया गया था:

• R/L-PWV - दाएं और बाएं मुख्य रूप से लोचदार प्रकार की धमनियों में पल्स वेव वेलोसिटी (PWV);
• CAVI1/L-CAVI1 - दाएं और बाएं कार्डियो-एंकल वैस्कुलर इंडेक्स। यह एक नया संकेतक है जो संवहनी दीवार की वास्तविक कठोरता को दर्शाता है। यह धमनी की जकड़न पर रक्तचाप के प्रभाव को समाप्त करता है। CAVI की गणना दो बिंदुओं पर नाड़ी तरंगों को दर्ज करके और सिस्टोलिक और डायस्टोलिक रक्तचाप (Ps, Pd) को मापने के द्वारा की जाती है: CAVI = 1/k 2 (ln x Ps/Pd) PWV" 2;
• R-AI - विकास सूचकांक (वृद्धि), जो परावर्तित तरंग के परिमाण की विशेषता है। इसकी गणना सूत्र द्वारा की गई थी: R-AI = P1/P2, जहां P1 शॉक वेव के चरम पर दबाव है और P2 परावर्तित तरंग के चरम पर दबाव है।
• परिणाम स्टेटिस्टिका 6.0 सॉफ्टवेयर पैकेज (स्टेटसॉफ्ट इंक, यूएसए) का उपयोग करके संसाधित किए गए थे। सामान्य वितरण के तहत, विश्लेषण के लिए पैरामीट्रिक छात्र के टी परीक्षण का उपयोग किया गया था। परिणाम एम ± एसडी के रूप में प्रस्तुत किए जाते हैं। प्रत्येक संकेत के लिए (विश्लेषण में शामिल लोगों के बीच), रोगियों के दिए गए समूहों (प्राप्ति) की एक जोड़ीवार तुलना उनके बीच महत्वपूर्ण अंतर की पहचान के साथ की गई थी।

परिणाम

एलिसिरेन के साथ उपचार के परिणामस्वरूप, दैनिक बीपी प्रोफाइल के लगभग सभी शुरुआती उन्नत संकेतकों में काफी कमी आई है। 80% रोगियों में लक्षित बीपी स्तर (एसबीपी और डीबीपी दोनों) प्राप्त किए गए। औसतन, दिन के दौरान, एसबीपी 137.38 ± 2.3 से घटकर 126.57 ± 1.9 मिमी एचजी हो गया। कला। (पी ≤ 0.01), डीबीपी 84.90 ± 1.99 से 78.14 ± 1.25 मिमी एचजी। कला। (पी ≤ 0.05) (चित्र 1)।

एलिसिरेन के साथ उपचार के दौरान, एसबीपी के टाइम इंडेक्स (टीआई) में 53.07 ± 5.91 से 21.28 ± 4.71% (पी ≤ 0.001) और टीआई डीबीपी में 47.70 ± 6.54 से 20.04 ± 4.59% (पी ≤ 0.001) में उल्लेखनीय कमी आई थी। , जो दवा की एक उच्च एंटीहाइपरटेंसिव प्रभावकारिता को इंगित करता है।

एलिसिरिन लेने वाले रोगियों में, 6 महीने के बाद, शरीर का वजन औसतन 95.18 ± 4.84 से घटकर 93.03 ± 4.61 किलोग्राम हो गया, हालाँकि, ये परिवर्तन महत्वपूर्ण नहीं थे। बीएमआई और डब्ल्यूसी महत्वपूर्ण रूप से नहीं बदले।

एलिसिरिन थेरेपी के परिणामस्वरूप, उपवास ग्लूकोज स्तर में बदलाव नहीं हुआ, हालांकि, भोजन के बाद के ग्लूकोज स्तर में 7.22 ± 0.36 से 6.20 ± 0.22 mmol/l (p ≤ 0.05) (चित्र 2) में उल्लेखनीय कमी आई थी। लिपिड चयापचय के संकेतक महत्वपूर्ण रूप से नहीं बदले। सामान्य तौर पर, समूह में माइक्रोएल्ब्यूमिन्यूरिया में कोई महत्वपूर्ण कमी नहीं थी, हालांकि, करीब से विश्लेषण करने पर, प्रारंभिक उच्च स्तर के माइक्रोएल्ब्यूमिन्यूरिया वाले रोगियों के समूह में, मूत्र माइक्रोएल्ब्यूमिन के स्तर में 70.2 ± 21.7 से 41.3 ± 13.6 की उल्लेखनीय कमी आई है। मिलीग्राम/दिन नोट किया गया था। एल (पी ≤ 0.05) (चित्र 3)।

हमारे अध्ययन का एक अन्य उद्देश्य हालत पर एलिसिरेन थेरेपी के प्रभाव का मूल्यांकन करना था मुख्य पोत. वॉल्यूमेट्रिक स्फिग्मोग्राफी ने धमनी कठोरता में कमी दिखाई। एसपीवी, जो मूल रूप से अधिक था सामान्य मूल्य, उल्लेखनीय रूप से 14.21 ± 0.45 से घटकर 12.98 ± 0.23 मी/से (पी ≤ 0.05) (चित्र 4), अर्थात मानदंड पर पहुंच गया।

CAVI सूचकांकों में गिरावट की प्रवृत्ति थी, हालांकि, इन संकेतकों की कोई विश्वसनीय गतिकी प्राप्त नहीं हुई थी। PWV और CAVI के अलावा, R-AI इंडेक्स का मूल्यांकन किया गया था, जो प्रणालीगत धमनी लोच, ज्यामिति और धमनी वृक्ष के स्वर का एक विचार देता है। हमने इस पैरामीटर में 1.13 ± 0.04 से 1.01 ± 0.01 (पी ≤ 0.05) तक महत्वपूर्ण कमी दर्ज की है, जो संवहनी दीवार के संरचनात्मक और कार्यात्मक गुणों में सुधार का संकेत देती है।

एलिसिरिन की नियुक्ति की पृष्ठभूमि के खिलाफ, क्रिएटिनिन, एएसटी और एएलटी की कोई महत्वपूर्ण गतिशीलता नहीं थी। दुष्प्रभावइसके प्रशासन की पृष्ठभूमि के खिलाफ नहीं देखा गया था, अधिकांश रोगियों ने दवा की अच्छी सहनशीलता और इसके प्रशासन के दौरान प्रतिकूल घटनाओं की अनुपस्थिति पर ध्यान दिया।

निष्कर्ष

• उच्च रक्तचाप और एमएस वाले 80% रोगियों में मूल्यों को लक्षित करने के लिए सिस्टोलिक और डायस्टोलिक रक्तचाप दोनों में कमी के साथ एलिसिरिन थेरेपी एक अच्छे एंटीहाइपरटेंसिव प्रभाव के साथ थी। एएच और एमएस के रोगियों में एलिसिरिन के साथ उपचार कार्बोहाइड्रेट चयापचय में सुधार के साथ था: खाने के बाद ग्लूकोज के स्तर में उल्लेखनीय कमी आई थी।
• एएच और एमएस के रोगियों में एलिसिरिन के साथ थेरेपी का लिपिड चयापचय पर कोई प्रभाव नहीं पड़ा।
• एमएस और एएच के रोगियों में, साथ ही प्रारंभिक उच्च स्तर के माइक्रोएल्ब्यूमिन्यूरिया में, एलिसिरेन थेरेपी के परिणामस्वरूप मूत्र माइक्रोएल्ब्यूमिन में उल्लेखनीय कमी देखी गई थी।
• एलिसिरिन के साथ उपचार के दौरान, मुख्य धमनियों की कठोरता में कमी और संवहनी दीवार के संरचनात्मक और कार्यात्मक गुणों में सुधार दर्ज किया गया, नाड़ी तरंग वेग में उल्लेखनीय कमी और आर-एआई वृद्धि सूचकांक नोट किया गया।
• एलिसिरिन के साथ थेरेपी एक अच्छी सहनशीलता प्रोफ़ाइल और इसके उपयोग के दौरान प्रतिकूल घटनाओं की अनुपस्थिति के साथ थी।

इस प्रकार, एमएस और एएच के रोगियों में एलिसिरेन के साथ रेनिन के प्रत्यक्ष निषेध ने एक अच्छी सहनशीलता और सुरक्षा प्रोफ़ाइल के साथ उच्च एंटीहाइपरटेंसिव प्रभावकारिता का प्रदर्शन किया। एलिसिरिन के साथ थेरेपी दैनिक रक्तचाप प्रोफ़ाइल के मुख्य मापदंडों में महत्वपूर्ण सुधार के साथ है, भोजन के बाद के ग्लूकोज के स्तर में कमी और प्रारंभिक में कमी अग्रवर्ती स्तरमूत्र में माइक्रोएल्ब्यूमिन, साथ ही उपचार के पहले 6 महीनों में मुख्य धमनियों की कठोरता में कमी।

03.07.2012

386 दृश्य

धमनी उच्च रक्तचाप के साथ ( उच्च रक्तचाप) रक्त में रेनिन एंजाइम की मात्रा बढ़ जाती है। इससे रक्त और शरीर के ऊतकों में एंजियोटेंसिन 2 प्रोटीन की मात्रा में लगातार और लंबे समय तक वृद्धि होती है। एंजियोटेंसिन 2 का वैसोकॉन्स्ट्रिक्टर प्रभाव होता है, शरीर में सोडियम और पानी के प्रतिधारण को बढ़ावा देता है, जिससे रक्तचाप में वृद्धि होती है। उच्च स्तरलंबे समय तक रक्त और ऊतकों में एंजियोटेंसिन 2 रक्तचाप, यानी धमनी उच्च रक्तचाप में लगातार वृद्धि का कारण बनता है। रेनिन अवरोध करनेवाला - औषधीय पदार्थ, जो रेनिन के साथ संयोजन में प्रवेश करता है, जिसके परिणामस्वरूप रेनिन बेअसर हो जाता है, एंजाइमेटिक गतिविधि खो देता है। यह परस्पर रक्त और ऊतकों में एंजियोटेंसिन 2 के स्तर में कमी की ओर जाता है - रक्तचाप में कमी के लिए।

AT2 का वैसोकॉन्स्ट्रिक्टर प्रभाव होता है, शरीर में सोडियम और पानी की अवधारण को बढ़ावा देता है। इससे परिसंचारी रक्त की मात्रा में वृद्धि और वृद्धि होती है। दूसरे, हृदय संकुचन की शक्ति में वृद्धि होती है। यह सब कुल मिलाकर (बीपी) दोनों सिस्टोलिक (ऊपरी) और डायस्टोलिक (कम) में वृद्धि का कारण बनता है। रक्त में रेनिन का स्तर जितना अधिक होगा, रक्त में एटी2 का स्तर जितना अधिक होगा, रक्तचाप उतना ही अधिक होगा।

एंजाइमी परिवर्तनों का क्रम: रेनिन + एंजियोटेंसिनोजेन = एंजियोटेंसिन 1 + एसीई = एंजियोटेंसिन 2, कहलाता है रेनिन-एंजियोटेंसिन सिस्टम (RAS)या रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन सिस्टम (RAAS). आरएएस की सक्रियता (बढ़ी हुई गतिविधि) से तात्पर्य रेनिन, एटी 2 के रक्त स्तर में वृद्धि से है।

रक्त में रेनिन के उच्च स्तर से रक्त और ऊतकों में एटी2 के स्तर में वृद्धि होती है। लंबे समय तक रक्त और ऊतकों में एटी2 का उच्च स्तर रक्तचाप में लगातार वृद्धि का कारण बनता है, अर्थात -।

रक्त में रेनिन के स्तर में कमी से रक्त और ऊतकों में एटी 2 के स्तर में कमी आती है - रक्तचाप में कमी।

रेनिन अवरोधक- एक औषधीय पदार्थ जो रेनिन के साथ संयोजन में प्रवेश करता है, जिसके परिणामस्वरूप रेनिन बेअसर हो जाता है, अपनी एंजाइमिक गतिविधि खो देता है, और रक्त में रेनिन की एंजाइमेटिक गतिविधि कम हो जाती है। एक रेनिन अवरोधक से बंधा रेनिन एंजियोटेंसिनोजेन को एटी1 में विभाजित करने की अपनी क्षमता खो देता है। इसी समय, रक्त और ऊतकों में एटी 2 के स्तर में एक परस्पर कमी होती है - रक्तचाप में कमी, आरएएस की गतिविधि में कमी, रक्त प्रवाह में सुधार, अंगों और ऊतकों को रक्त की आपूर्ति शरीर।

एलिसिरेनवर्तमान में पहला और एकमात्र रेनिन अवरोधक है जिसके साथ क्लिनिकल परीक्षण के सभी चरण किए गए हैं और जिसे 2007 से धमनी उच्च रक्तचाप के उपचार के लिए अनुशंसित किया गया है।

औषधीय पदार्थ एलिसिरेनव्यापार (वाणिज्यिक) नामों के तहत दवा उद्योग द्वारा उत्पादित:

1. रासिलेज़एक साधारण दवा के रूप में जिसमें केवल एक दवा पदार्थ होता है - एलिसिरिन;
2. को रासिलेज़एक संयुक्त (जटिल) दवा के रूप में जिसमें दो दवाएं शामिल हैं: रेनिन अवरोधक एलिसिरेन और मूत्रवर्धक दवा हाइड्रोक्लोरोथियाजाइड (सलुरेटिक, थियाजाइड मूत्रवर्धक)।

आप धमनी उच्च रक्तचाप के उपचार के लिए रेनिन अवरोधक एलिसिरेन के उपयोग पर अपनी प्रतिक्रिया और टिप्पणी नीचे रख सकते हैं।

डायरेक्ट रेनिन इनहिबिटर (एलिसिरेन)

गुर्दे द्वारा रेनिन के स्राव को उत्तेजित करता है, परिसंचारी रक्त की मात्रा और गुर्दे के छिड़काव को कम करता है। रेनिन, बदले में, एंजियोटेंसिनोजेन को एंजियोटेंसिन I में परिवर्तित करता है, जो एंजियोटेंसिन II का अग्रदूत है, और बाद वाला रक्तचाप में वृद्धि के लिए अग्रणी प्रतिक्रियाओं का एक झरना चलाता है। इस प्रकार, रेनिन स्राव का दमन एंजियोटेंसिन II के उत्पादन को कम कर सकता है। थियाजाइड मूत्रवर्धक, एसीई अवरोधक और एआरबी लेते समय, प्लाज्मा रेनिन गतिविधि बढ़ जाती है। इसलिए, पूरे रेनिन-एंजियोटेंसिन सिस्टम को दबाने के लिए रेनिन गतिविधि का दमन एक संभावित प्रभावी रणनीति हो सकती है। एलिसिरिन एक नए वर्ग की पहली दवा है - एक प्रत्यक्ष रेनिन अवरोधक, जिसके लिए काल्पनिक गतिविधि सिद्ध हुई है। इस तरह की पहले दी गई दवाओं की तुलना में एलिसिरिन के मौखिक सूत्रीकरण की बेहतर जैव उपलब्धता और लंबे आधे जीवन के कारण इस दवा को दिन में एक बार लिया जा सकता है।

एलिसिरिन प्रभावी रूप से मोनोथेरेपी और थियाजाइड मूत्रवर्धक (हाइड्रोक्लोरोथियाजाइड), एसीई इनहिबिटर (रामिप्रिल, लिसिनोप्रिल) के साथ संयोजन में रक्तचाप को कम करता है। ARBs (वलसार्टन) या CCBs (अम्लोडिपिन)। जब इन एंटीहाइपरटेंसिव एजेंटों के साथ एलिसिरिन लिया जाता है, तो प्लाज्मा रेनिन गतिविधि में वृद्धि नहीं होती है, लेकिन बेसल स्तर पर या उससे भी नीचे बनी रहती है। Alixiren में प्लेसबो जैसी सुरक्षा और सहनशीलता है और यह इसके साथ बातचीत नहीं करता है एक विस्तृत श्रृंखलाफ़्यूरोसेमाइड के अलावा अन्य दवाएं। उच्च रक्तचाप वाले मधुमेह रोगियों में एलिसिरिन की दीर्घकालिक प्रभावकारिता और सहनशीलता पर वर्तमान में सीमित डेटा हैं। नतीजतन, मधुमेह के रोगियों में उच्च रक्तचाप के उपचार में इस दवा की सटीक भूमिका पूरी तरह से स्थापित नहीं हुई है।

ALISKIREN (Rasilez दवा) - गोलियाँ 150 मिलीग्राम और 300 मिलीग्राम, प्रारंभिक खुराक 150 मिलीग्राम / प्रति दिन 1 बार, 2 सप्ताह के बाद रक्तचाप के अपर्याप्त नियंत्रण के साथ, खुराक को प्रति दिन 300 मिलीग्राम / 1 बार तक बढ़ाया जा सकता है

कार्रवाई की प्रणाली. एंटीहाइपरटेंसिव एजेंट, गैर-पेप्टाइड संरचना का चयनात्मक रेनिन अवरोधक। एक मोनोथेरेपी के रूप में और अन्य एंटीहाइपरटेंसिव एजेंटों के संयोजन में एलिसिरिन का उपयोग करते समय, नकारात्मक प्रतिक्रिया का दमन बेअसर हो जाता है, जिसके परिणामस्वरूप प्लाज्मा रेनिन गतिविधि में कमी आती है (धमनी उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में औसतन 50-80%), साथ ही स्तर एंटीटेंसिन I और II की। पहली खुराक के बाद, कोई काल्पनिक प्रतिक्रिया (पहली खुराक का प्रभाव) नहीं होती है और वासोडिलेशन के जवाब में हृदय गति में वृद्धि होती है।

फार्माकोकाइनेटिक्स।मौखिक प्रशासन के बाद, एलिसिरिन की अधिकतम प्लाज्मा एकाग्रता तक पहुंचने का समय 1-3 घंटे है, पूर्ण जैव उपलब्धता 2.6% है। एक साथ भोजन के सेवन का दवा के फार्माकोडायनामिक्स पर महत्वपूर्ण प्रभाव नहीं पड़ता है। इसलिए, एलिसिरेन को भोजन के साथ या भोजन के बिना लिया जा सकता है। एकाग्रता की परवाह किए बिना, एलिसिरिन मध्यम रूप से प्लाज्मा प्रोटीन (47-51%) के लिए बाध्य है। एलिसिरिन का उन्मूलन आधा जीवन 40 घंटे (34 से 41 घंटे तक भिन्न होता है) है। यह आंतों (91%) के माध्यम से मुख्य रूप से अपरिवर्तित होता है। CYP3A4 isoenzyme की भागीदारी के साथ अंतर्ग्रहण खुराक का लगभग 1.4% मेटाबोलाइज़ किया जाता है। मौखिक प्रशासन के बाद, गुर्दे द्वारा लगभग 0.6% एलिसिरिन उत्सर्जित किया जाता है। 65 वर्ष से अधिक आयु के रोगियों में एलिसिरिन का उपयोग करते समय, दवा के खुराक समायोजन की आवश्यकता नहीं होती है। हल्के से मध्यम यकृत हानि (चाइल्ड-पुग स्कोर 5-9) वाले रोगियों में एलिसिरिन का फार्माकोकाइनेटिक्स महत्वपूर्ण रूप से नहीं बदलता है।

दवा बातचीत।अन्य लोगों के साथ एलिसिरेन की बातचीत की संभावना दवाइयाँकम। निम्नलिखित दवाओं में से किसी एक के साथ एलिसिरिन का उपयोग करते समय, इसका सी मैक्स या एयूसी बदल सकता है: वाल्सार्टन (28% की कमी), मेटफॉर्मिन (28% की कमी), एम्लोडिपाइन (29% की वृद्धि), सिमेटिडाइन (19% की वृद्धि) ) . चूंकि प्रायोगिक अध्ययनों में यह पाया गया था कि पी-ग्लाइकोप्रोटीन (अणुओं का एक झिल्ली वाहक) एलिसिरिन के अवशोषण और वितरण के नियमन में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, बाद वाले के फार्माकोकाइनेटिक्स को बदलना संभव है जब पी को बाधित करने वाले पदार्थों के साथ एक साथ उपयोग किया जाता है। -ग्लाइकोप्रोटीन (अवरोध की डिग्री के आधार पर)। पी-ग्लाइकोप्रोटीन के कमजोर या मध्यम सक्रिय अवरोधकों जैसे कि एटेनोलोल, डिगॉक्सिन, अम्लोदीपिन और सिमेटिडाइन के साथ एलिसिरिन की कोई महत्वपूर्ण बातचीत नहीं हुई। संतुलन की स्थिति में पी-ग्लाइकोप्रोटीन एटोरवास्टेटिन (80 मिलीग्राम / दिन की खुराक पर) के एक सक्रिय अवरोधक के साथ एक साथ उपयोग के साथ, एलिसिरिन के एयूसी और सी अधिकतम (300 मिलीग्राम / दिन की खुराक) में 50% की वृद्धि नोट की जाती है। पी-ग्लाइकोप्रोटीन केटोकोनाज़ोल (200 मिलीग्राम) और एलिसिरिन (300 मिलीग्राम) के एक सक्रिय अवरोधक के एक साथ प्रशासन के साथ, बाद के Cmax में 80% की वृद्धि देखी गई है। प्रायोगिक अध्ययनों में, केटोकोनैजोल के साथ एलिसिरिन के एक साथ प्रशासन ने जठरांत्र संबंधी मार्ग से बाद के अवशोषण में वृद्धि और पित्त के साथ इसके उत्सर्जन में कमी का नेतृत्व किया। केटोकोनाज़ोल या एटोरवास्टेटिन के साथ एक साथ उपयोग किए जाने पर प्लाज्मा में एलिसिरिन की प्लाज्मा सांद्रता में परिवर्तन एलिसिरिन की खुराक को 2 गुना बढ़ाकर निर्धारित सांद्रता की सीमा में होने की उम्मीद है। नियंत्रित क्लिनिकल परीक्षणों में, 600 मिलीग्राम की खुराक पर एलिसिरिन की सुरक्षा और अनुशंसित अधिकतम में वृद्धि चिकित्सीय खुराक 2 बार। केटोकोनैजोल या एटोरवास्टेटिन के साथ एलिसिरिन का उपयोग करते समय, एलिसिरिन के खुराक समायोजन की आवश्यकता नहीं होती है। जब साइक्लोस्पोरिन (200 और 600 मिलीग्राम) के रूप में इस तरह के एक अत्यधिक सक्रिय पी-ग्लाइकोप्रोटीन अवरोधक के साथ प्रयोग किया जाता है, तो स्वस्थ व्यक्तियों ने क्रमशः 2.5 और 5 गुना एलिसिरिन (75 मिलीग्राम) के सी मैक्स और एयूसी में वृद्धि दिखाई (इसका उपयोग करने की अनुशंसा नहीं की जाती है) एलिसिरिन एक साथ साइक्लोस्पोरिन के साथ)। फ़्यूरोसेमाइड के साथ एलिसिरिन के एक साथ उपयोग के साथ, फ़्यूरोसेमाइड के एयूसी और सी मैक्स में क्रमशः 28% और 49% की कमी होती है। शुरुआत में और उपचार के दौरान फ़्यूरोसेमाइड के साथ एलिसिरिन को निर्धारित करते समय संभावित द्रव प्रतिधारण को रोकने के लिए, नैदानिक ​​​​प्रभाव के आधार पर फ़्यूरोसेमाइड की खुराक को समायोजित करना आवश्यक है। पोटेशियम लवण, पोटेशियम-बख्शने वाले मूत्रवर्धक, पोटेशियम युक्त टेबल नमक के विकल्प, या किसी भी अन्य औषधीय उत्पादों के साथ एलिसिरिन का उपयोग करते समय सावधानी बरती जानी चाहिए जो रक्त में पोटेशियम की एकाग्रता को बढ़ा सकते हैं।

खराब असर।इस ओर से पाचन तंत्र: अक्सर - दस्त। त्वचा संबंधी प्रतिक्रियाएं: कभी-कभी - त्वचा पर लाल चकत्ते। बगल से प्रयोगशाला संकेतक: शायद ही कभी - हीमोग्लोबिन और हेमेटोक्रिट की एकाग्रता में मामूली कमी (क्रमशः 0.05 mmol / l और 0.16% द्वारा), जिसे उपचार बंद करने की आवश्यकता नहीं थी, रक्त सीरम में पोटेशियम की एकाग्रता में मामूली वृद्धि (0.9) प्लेसबो लेते समय 0.6% की तुलना में%)। एलर्जी: कुछ मामलों में - एंजियोएडेमा।

मतभेद और प्रतिबंध।मतभेद: 18 वर्ष से कम उम्र के बच्चे और किशोर, गर्भावस्था, स्तनपान ( स्तनपान), अतिसंवेदनशीलताएलिसिरेन को। गर्भावस्था और स्तनपान (स्तनपान) के दौरान उपयोग contraindicated है।

गंभीर हेपेटिक हानि (बाल-पुघ पैमाने पर 9 अंक से अधिक) वाले मरीजों में एलिसिरिन की प्रभावकारिता और सुरक्षा स्थापित नहीं की गई है।

एलिसिरिन की प्रभावकारिता और सुरक्षा स्थापित नहीं की गई है: गंभीर रूप से बिगड़ा गुर्दे समारोह (सीरम क्रिएटिनिन> महिलाओं के लिए 150 μmol / l और पुरुषों के लिए> 177 μmol / l और / या ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर 30 मिली / मिनट से कम) वाले रोगियों में। नेफ्रोटिक सिंड्रोम के साथ, रेनोवास्कुलर उच्च रक्तचाप और नियमित हेमोडायलिसिस प्रक्रिया के दौरान।

सावधानी के साथ, एलिसिरिन का उपयोग एकतरफा या द्विपक्षीय वृक्क धमनी स्टेनोसिस या एकल गुर्दे की धमनी के स्टेनोसिस, मधुमेह मेलेटस, कम बीसीसी, हाइपोनेट्रेमिया, हाइपरकेलेमिया या गुर्दा प्रत्यारोपण के बाद के रोगियों में किया जाना चाहिए।

एलिसिरिन की प्रभावकारिता और सुरक्षा स्थापित नहीं की गई है: गंभीर रूप से बिगड़ा गुर्दे समारोह (सीरम क्रिएटिनिन> महिलाओं के लिए 150 μmol / l और पुरुषों के लिए> 177 μmol / l और / या ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर 30 मिली / मिनट से कम) वाले रोगियों में। नेफ्रोटिक सिंड्रोम, रेनोवास्कुलर उच्च रक्तचाप के साथ और नियमित हेमोडायलिसिस प्रक्रिया के दौरान, साथ ही गंभीर जिगर की शिथिलता वाले रोगियों में (चाइल्ड-पुग स्केल पर 9 अंक से अधिक), गुर्दे की धमनियों के एकतरफा या द्विपक्षीय स्टेनोसिस या गुर्दे के स्टेनोसिस वाले रोगियों में एक गुर्दे की धमनी।

मधुमेह के रोगियों में एलिसिरिन के साथ संयोजन में इलाज किया जाता है ऐस अवरोधकहाइपरक्लेमिया (5.5%) की आवृत्ति में वृद्धि हुई थी। मधुमेह के रोगियों में RAAS को प्रभावित करने वाली एलिसिरिन और अन्य दवाओं का उपयोग करते समय, रक्त प्लाज्मा और गुर्दे के कार्य की इलेक्ट्रोलाइट संरचना की नियमित निगरानी करना आवश्यक है।

एलिसिरिन थेरेपी की पृष्ठभूमि के खिलाफ, पोटेशियम, क्रिएटिनिन और रक्त यूरिया नाइट्रोजन की एकाग्रता में वृद्धि संभव है, जो आरएएएस को प्रभावित करने वाली दवाओं की विशेषता है। कम बीसीसी और / या हाइपोनेट्रेमिया (मूत्रवर्धक की उच्च खुराक की पृष्ठभूमि के खिलाफ सहित) वाले रोगियों में एलिसिरिन के साथ उपचार की शुरुआत में, रोगसूचक धमनी हाइपोटेंशन संभव है। उपयोग से पहले, उल्लंघनों का सुधार किया जाना चाहिए पानी-नमक संतुलन. कम बीसीसी और / या हाइपोनेट्रेमिया वाले रोगियों में, करीबी चिकित्सा पर्यवेक्षण के तहत उपचार किया जाना चाहिए।