दमा। उपचार के आधुनिक तरीके। उपचार ब्रोन्कियल अस्थमा के उपचार के लिए इनहेल्ड ग्लुकोकोर्टिकोस्टेरॉइड्स

अस्थमा में, इनहेल्ड ग्लुकोकोर्तिकोस्टेरॉइड्स का उपयोग किया जाता है, जो अधिकांश की विशेषता नहीं है दुष्प्रभावप्रणालीगत स्टेरॉयड। जब सूंघे गए कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स अप्रभावी होते हैं, तो प्रणालीगत उपयोग के लिए ग्लूकोकार्टिकोस्टेरॉइड्स जोड़े जाते हैं। आईजीसीएस - उपचार के लिए दवाओं का मुख्य समूह दमा.

वर्गीकरणरासायनिक संरचना के आधार पर साँस की ग्लूकोकार्टिकोस्टेरॉइड्स:

गैर halogenated

बुडेसोनाइड (पुल्मिकॉर्ट, बेनाकोर्ट)

साइक्लसोनाइड (अल्वेस्को)

क्लोरीनयुक्त

बेक्लोमीथासोन डिप्रोपियोनेट (बेकोटाइड, बेक्लोडजेट, क्लेनिल, बेकलाज़ोन इको, बेकलाज़ोन इको आसान सांस)

मोमेटासोन फ़्यूरोएट (एस्मोनेक्स)

फ्लोरिनेटेड

फ्लुनिसोलाइड (इंगाकोर्ट)

ट्रायमसेनोलोन एसीटोनाइड

Azmocourt

Fluticasone propionate (Flixotide)

आईसीएस का विरोधी भड़काऊ प्रभाव भड़काऊ कोशिकाओं की गतिविधि के दमन के साथ जुड़ा हुआ है, साइटोकिन्स के उत्पादन में कमी, एराकिडोनिक एसिड के चयापचय में हस्तक्षेप और प्रोस्टाग्लैंडिंस और ल्यूकोट्रिएनेस का संश्लेषण, माइक्रोवैस्कुलर वाहिकाओं की पारगम्यता में कमी, सीधे प्रवासन की रोकथाम और सूजन कोशिकाओं की सक्रियता, और चिकनी मांसपेशी β-रिसेप्टर्स की संवेदनशीलता में वृद्धि। इनहेल्ड कॉर्टिकोस्टेरॉइड भी एंटी-इंफ्लेमेटरी प्रोटीन लिपोकोर्टिन -1 के संश्लेषण को बढ़ाते हैं, इंटरल्यूकिन -5 को रोककर इओसिनोफिल्स के एपोप्टोसिस को बढ़ाते हैं, जिससे उनकी संख्या कम हो जाती है, जिससे स्थिरीकरण होता है कोशिका की झिल्लियाँ. प्रणालीगत ग्लुकोकोर्टिकोस्टेरॉइड्स के विपरीत, ग्लुकोकोर्टिकोस्टेरॉइड्स लिपोफिलिक होते हैं, कम आधा जीवन होता है, जल्दी से निष्क्रिय होता है, और स्थानीय (सामयिक) प्रभाव होता है, जिसके कारण उनके पास न्यूनतम प्रणालीगत अभिव्यक्तियां होती हैं। सबसे महत्वपूर्ण संपत्ति लिपोफिलिसिटी है, जिसके कारण आईसीएस श्वसन पथ में जमा हो जाता है, ऊतकों से उनकी रिहाई धीमी हो जाती है और ग्लुकोकोर्तिकोइद रिसेप्टर के लिए उनकी आत्मीयता बढ़ जाती है। आईसीएस की फुफ्फुसीय जैवउपलब्धता फेफड़ों में प्रवेश करने वाली दवा के प्रतिशत पर निर्भर करती है (जो इनहेलर के प्रकार और सही इनहेलेशन तकनीक द्वारा निर्धारित की जाती है), एक वाहक की उपस्थिति या अनुपस्थिति (इनहेलर जिसमें फ़्रीऑन नहीं होता है) का सबसे अच्छा परिणाम होता है ), और श्वसन पथ में दवा का अवशोषण।

कुछ समय पहले तक, इनहेल्ड कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स की प्रमुख अवधारणा एक चरणबद्ध दृष्टिकोण की अवधारणा थी, जिसका अर्थ है कि बीमारी के अधिक गंभीर रूपों में, इनहेल्ड कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स की उच्च खुराक निर्धारित की जाती है। आईसीएस (एमसीजी) की समतुल्य खुराक:

अंतरराष्ट्रीय खिताबकम खुराक मध्यम खुराक उच्च खुराक

बेक्लोमीथासोन डिप्रोपियोनेट 200-500 500-1000 1000

बुडेसोनाइड 200-400 400-800 800

फ्लुनिसोलाइड 500-1000 1000-2000 2000

Fluticasone propionate 100-250 250-500 500

ट्रायम्सिनोलोन एसीटोनाइड 400-1000 1000-2000 2000

भड़काऊ प्रक्रिया के दीर्घकालिक नियंत्रण के लिए चिकित्सा का आधार आईसीएस है, जिसका उपयोग किसी भी गंभीरता के लगातार ब्रोन्कियल अस्थमा के लिए किया जाता है और आज तक ब्रोन्कियल अस्थमा के लिए प्रथम-पंक्ति उपचार बना हुआ है। एक चरणबद्ध दृष्टिकोण की अवधारणा के अनुसार: "अस्थमा के पाठ्यक्रम की गंभीरता जितनी अधिक होगी, साँस के स्टेरॉयड की बड़ी खुराक का उपयोग किया जाना चाहिए।" कई अध्ययनों से पता चला है कि जिन रोगियों ने बीमारी की शुरुआत के 2 साल के भीतर आईसीएस के साथ इलाज शुरू किया, उन लोगों की तुलना में अस्थमा के लक्षणों के नियंत्रण में सुधार करने में महत्वपूर्ण लाभ हुआ, जिन्होंने 5 साल या उससे अधिक के बाद ऐसी चिकित्सा शुरू की थी।

आईसीएस और लंबे समय तक काम करने वाले β2-एड्रीनर्जिक एगोनिस्ट का संयोजन

सिम्बिकोर्ट टर्ब्यूहेलर

इनहेल्ड कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स और लंबे समय तक β2-एड्रीनर्जिक एगोनिस्ट के निश्चित संयोजन होते हैं जो एक बुनियादी चिकित्सा एजेंट और एक रोगसूचक एजेंट को मिलाते हैं। GINA की ग्लोबल स्ट्रैटेजी के मुताबिक फिक्स्ड कॉम्बिनेशन सबसे ज्यादा हैं प्रभावी साधनब्रोन्कियल अस्थमा की बुनियादी चिकित्सा, क्योंकि वे आपको एक हमले से राहत देने की अनुमति देते हैं और एक ही समय में होते हैं उपचार. सबसे लोकप्रिय दो ऐसे निश्चित संयोजन हैं:

salmeterol + Fluticasone (सेरेटाइड 25/50, 25/125 और 25/250 एमसीजी/खुराक, सेरेटाइड मल्टीडिस्क 50/100, 50/250 और 50/500 एमसीजी/खुराक)

फॉर्मोटेरोल + बुडेसोनाइड (सिम्बिकोर्ट टर्बुहेलर 4.5/80 और 4.5/160 एमसीजी/खुराक)

Seretide। "मल्टीडिस्क"

सेरेटाइड में मीटर्ड-डोज़ एयरोसोल इनहेलर में 25 एमसीजी/खुराक और मल्टीडिस्क मशीन में 50 एमसीजी/खुराक में सैल्मेटेरोल होता है। अधिकतम स्वीकार्य रोज की खुराकसैल्मेटेरॉल - 100 एमसीजी, यानी, सेरेटाइड के उपयोग की अधिकतम आवृत्ति 2 बार एक मीटर्ड डोज़ इनहेलर के लिए 2 बार और मल्टीडिस्क डिवाइस के लिए 1 बार 2 बार साँस लेने की है। यह आईसीएस की खुराक बढ़ाने के लिए आवश्यक होने पर सिम्बिकोर्ट को एक फायदा देता है। सिम्बिकोर्ट में फॉर्मोटेरोल होता है, जिसकी अधिकतम स्वीकार्य दैनिक खुराक 24 एमसीजी है, जो सिम्बिकोर्ट को दिन में 8 बार तक साँस लेना संभव बनाता है। स्मार्ट अध्ययन ने प्लेसीबो की तुलना में सैल्मेटेरोल के उपयोग से जुड़े जोखिम की पहचान की। इसके अलावा, फॉर्मोटेरोल का निर्विवाद लाभ यह है कि यह साँस लेने के तुरंत बाद कार्य करना शुरू कर देता है, न कि 2 घंटे के बाद, सैल्मेटेरॉल की तरह।

ख़ासियत:दवाओं में विरोधी भड़काऊ, एंटी-एलर्जी और हैं प्रतिरक्षादमनकारी क्रिया. सर्वाधिक माने जाते हैं प्रभावी दवाएंब्रोन्कियल अस्थमा की दीर्घकालिक दैनिक रखरखाव चिकित्सा के लिए। नियमित उपयोग के साथ, वे महत्वपूर्ण राहत लाते हैं। निकासी बीमारी के पाठ्यक्रम को खराब कर सकती है।

सबसे आम दुष्प्रभाव:मौखिक गुहा और ग्रसनी के श्लेष्म झिल्ली के कैंडिडिआसिस, आवाज की कर्कशता।

मुख्य मतभेद:व्यक्तिगत असहिष्णुता, गैर-दमा ब्रोंकाइटिस।

रोगी के लिए महत्वपूर्ण सूचना:

• दवाओं का इरादा है दीर्घकालिक उपचारब्रोन्कियल अस्थमा, और हमलों से राहत नहीं।
• सुधार धीरे-धीरे आता है, प्रभाव की शुरुआत आमतौर पर 5-7 दिनों के बाद देखी जाती है, और अधिकतम प्रभाव नियमित उपयोग की शुरुआत से 1-3 महीने बाद प्रकट होता है।
• दवाओं के दुष्प्रभावों को रोकने के लिए, साँस लेने के बाद, आपको अपने मुँह और गले को उबले हुए पानी से धोना चाहिए।

व्यापरिक नामदवाई	मूल्य सीमा (रूस, रगड़।)	दवा की विशेषताएं, जो रोगी के लिए जानना महत्वपूर्ण है
सक्रिय पदार्थ: बेक्लोमीथासोन
बेकलाज़ोन इको(एरोसोल) (नॉर्टन हेल्थकेयर) beclason इको लाइट साँस (एरोसोल) (नॉर्टन हेल्थकेयर) क्लेनिल (एरोसोल) (चीसी)		क्लासिक साँस ग्लूकोकार्टिकोइड। "बेकलाज़ोन इको", "बेकलाज़ोन इको लाइट ब्रीथ" 4 वर्ष से कम उम्र के बच्चों में contraindicated, "क्लेनिल"- 4 साल से कम उम्र के बच्चे (50 एमसीजी की खुराक पर) और 6 साल से कम उम्र के बच्चे (250 एमसीजी की खुराक पर)।
सक्रिय पदार्थ: मोमेटासोन
असमनेक्स tvthaler(पाउडर साँस लेना के लिए) (मर्क शार्प अंत डोम)		शक्तिशाली औषधि, जिसका उपयोग तब किया जा सकता है जब अन्य इनहेलेशन एजेंट अप्रभावी हों। 12 साल से कम उम्र के गर्भनिरोधक।
सक्रिय पदार्थ: budesonide
बुडेनाइटिस स्टेरी स्काई (निलंबन एक नेबुलाइज़र के माध्यम से साँस लेने के लिए) (अलग निर्माता) पल्मिकॉर्ट(एक छिटकानेवाला के माध्यम से साँस लेना के लिए निलंबन) (एस्ट्राजेनेका) पल्मिकॉर्ट टर्बुहलर (पाउडर साँस लेना के लिए) (एस्ट्राजेनेका)		आमतौर पर इस्तेमाल की जाने वाली प्रभावी इनहेलेशन दवा। विरोधी भड़काऊ कार्रवाई से, यह बीक्लोमेथासोन से 2-3 गुना अधिक मजबूत है। "बुडेनिट स्टेरी-स्काई" 1 वर्ष से कम उम्र के बच्चों में, "पल्मिकॉर्ट" - 6 महीने तक, "पल्मिकॉर्ट टर्ब्यूहेलर" - 6 साल तक के लिए contraindicated।
सक्रिय पदार्थ: Fluticasone
फ्लिक्सोटाइड (एरोसोल) (ग्लैक्सोस्मिथक्लाइन)		इसका एक स्पष्ट विरोधी भड़काऊ और एंटी-एलर्जी प्रभाव है। 1 वर्ष से कम उम्र के बच्चों में गर्भनिरोधक।
सक्रिय पदार्थ: साइकिलसोनाइड
alvesco (एरोसोल) (नायकोमेड्स)		नई पीढ़ी ग्लूकोकार्टिकोइड। यह फेफड़े के ऊतकों में अच्छी तरह से जमा होता है, न केवल बड़े, बल्कि छोटे स्तर पर चिकित्सीय प्रभाव प्रदान करता है। श्वसन तंत्र. शायद ही कभी साइड इफेक्ट का कारण बनता है। यह अन्य साँस के ग्लूकोकार्टिकोइड्स की तुलना में तेजी से कार्य करता है। इसका उपयोग 6 वर्ष से अधिक उम्र के बच्चों में किया जाता है।

याद रखें, स्व-दवा जीवन के लिए खतरा है, किसी भी दवा के उपयोग पर सलाह के लिए डॉक्टर से परामर्श करें।

इनहेल्ड ग्लुकोकोर्तिकोस्टेरॉइड्स (IGCS) पहली पंक्ति की दवाएं हैं जिनका उपयोग ब्रोन्कियल अस्थमा (BA) के रोगियों के दीर्घकालिक उपचार के लिए किया जाता है। वे श्वसन पथ में भड़काऊ प्रक्रिया को प्रभावी ढंग से अवरुद्ध करते हैं, और नैदानिक ​​प्रत्यक्षीकरणआईसीएस के सकारात्मक प्रभाव को रोग के लक्षणों की गंभीरता में कमी माना जाता है और तदनुसार, मौखिक ग्लुकोकोर्तिकोस्टेरॉइड्स (जीसीएस), शॉर्ट-एक्टिंग β2-एगोनिस्ट लेने की आवश्यकता में कमी, के स्तर में कमी ब्रोन्कोएल्वियोलर लवेज द्रव में भड़काऊ मध्यस्थ, फेफड़ों के कार्य में सुधार, उनके उतार-चढ़ाव में परिवर्तनशीलता में कमी। प्रणालीगत कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स के विपरीत, साँस की कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स में उच्च चयनात्मकता होती है, स्पष्ट विरोधी भड़काऊ और न्यूनतम मिनरलोकॉर्टिकॉइड गतिविधि होती है। दवा प्रशासन के साँस लेना मार्ग के साथ, नाममात्र खुराक का लगभग 10-30% फेफड़ों में जमा हो जाता है। निक्षेपण का प्रतिशत IGCS अणु पर निर्भर करता है, साथ ही श्वसन पथ (मीटर्ड-डोज़ एरोसोल या ड्राई पाउडर) में दवा वितरण प्रणाली पर निर्भर करता है, और सूखे पाउडर का उपयोग करते समय, फुफ्फुसीय जमाव का अनुपात उपयोग की तुलना में दोगुना हो जाता है स्पेसर्स के उपयोग सहित मीटर्ड-डोज़ एरोसोल। आईसीएस की अधिकांश खुराक को निगल लिया जाता है, से अवशोषित कर लिया जाता है जठरांत्र पथऔर यकृत में तेजी से मेटाबोलाइज़ किया जाता है, जो प्रणालीगत कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स की तुलना में इनहेल्ड कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स का एक उच्च चिकित्सीय सूचकांक प्रदान करता है।

सामयिक साँस लेने वाली दवाओं में फ्लुनिसोलाइड (इंगाकोर्ट), ट्रायमिसिनोलोन एसीटोनाइड (टीएए) (एज़माकोर्ट), बीक्लोमीथासोन डिप्रोपियोनेट (बीडीपी) (बीकोटाइड, बीक्लोमेट) और आधुनिक पीढ़ी की दवाएं शामिल हैं: बुडेसोनाइड (पल्मिकॉर्ट, बेनाकोर्ट), फ्लूटिकासोन प्रोपियोनेट (एफपी) (फ्लिक्सोटाइड), मोमेटासोन फ़्यूरोएट (एमएफ), और सिकलसोनाइड। इनहेलेशन उपयोग के लिए, एरोसोल, सूखे पाउडर के रूप में उनके उपयोग के लिए उपयुक्त उपकरणों के साथ-साथ नेब्युलाइज़र के उपयोग के लिए समाधान या निलंबन के रूप में उपलब्ध हैं।

इस तथ्य के कारण कि आईसीएस के इनहेलेशन के लिए कई उपकरण हैं, और इनहेलर्स का उपयोग करने के लिए रोगियों की अपर्याप्त क्षमता के कारण भी, यह ध्यान में रखा जाना चाहिए कि आईसीएस की मात्रा एयरोसोल या सूखे के रूप में श्वसन पथ तक पहुंचाई जाती है। पाउडर न केवल ग्लुकोकोर्टिकोस्टेरॉइड्स की नाममात्र खुराक से निर्धारित होता है, बल्कि दवा वितरण के लिए विशेषताओं के उपकरणों द्वारा भी निर्धारित किया जाता है - इनहेलर का प्रकार, साथ ही साथ रोगी की इनहेलेशन तकनीक।

इस तथ्य के बावजूद कि आईसीएस का श्वसन पथ पर स्थानीय प्रभाव पड़ता है, आईसीएस के प्रतिकूल प्रणालीगत प्रभावों (एनई) की अभिव्यक्ति पर परस्पर विरोधी रिपोर्टें हैं, उनकी अनुपस्थिति से स्पष्ट अभिव्यक्तियों तक जो रोगियों, विशेष रूप से बच्चों के लिए जोखिम पैदा करती हैं। ऐसे एनई में अधिवृक्क प्रांतस्था के कार्य का दमन, चयापचय पर प्रभाव शामिल हैं हड्डी का ऊतक, त्वचा का फटना और पतला होना, मोतियाबिंद का बनना।

प्रणालीगत प्रभावों का प्रकट होना मुख्य रूप से दवा के फार्माकोकाइनेटिक्स द्वारा निर्धारित किया जाता है और प्रणालीगत संचलन (प्रणालीगत जैवउपलब्धता, एफ) में प्रवेश करने वाले कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स की कुल मात्रा और कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स की निकासी के परिमाण पर निर्भर करता है। इसके आधार पर, यह माना जा सकता है कि कुछ एनई की अभिव्यक्तियों की गंभीरता न केवल खुराक पर निर्भर करती है, बल्कि दवाओं के फार्माकोकाइनेटिक गुणों पर भी काफी हद तक निर्भर करती है।

इसलिए, आईसीएस की प्रभावशीलता और सुरक्षा का निर्धारण करने वाला मुख्य कारक श्वसन पथ के संबंध में दवा की चयनात्मकता है - उच्च स्थानीय विरोधी भड़काऊ गतिविधि और कम प्रणालीगत गतिविधि (तालिका 1) की उपस्थिति।

नैदानिक ​​​​अभ्यास में, साँस की कॉर्टिकोस्टेरॉइड चिकित्सीय सूचकांक के मूल्य में भिन्न होती है, जो कि नैदानिक ​​(वांछनीय) प्रभावों और प्रणालीगत (अवांछनीय) प्रभावों की गंभीरता के बीच का अनुपात है, इसलिए, एक उच्च चिकित्सीय सूचकांक के साथ, एक बेहतर प्रभाव / जोखिम होता है। अनुपात।

जैव उपलब्धता

IGCS गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट और रेस्पिरेटरी ट्रैक्ट में तेजी से अवशोषित होते हैं। फेफड़ों से कॉर्टिकोस्टेरॉइड का अवशोषण साँस के कणों के आकार से प्रभावित हो सकता है, क्योंकि 0.3 माइक्रोन से छोटे कण एल्वियोली में जमा होते हैं और फुफ्फुसीय परिसंचरण में अवशोषित हो जाते हैं।

बड़ी मात्रा (0.75 l - 0.8 l) के साथ स्पेसर के माध्यम से मीटर्ड-डोज़ इनहेलर्स से एरोसोल का साँस लेना परिधीय श्वसन पथ (5.2%) में दवा वितरण का प्रतिशत बढ़ाता है। डिस्केलर, टर्ब्यूहेलर और अन्य उपकरणों के माध्यम से एरोसोल या ड्राई पाउडर जीसीएस के साथ मीटर्ड-डोज़ इनहेलर का उपयोग करते समय, साँस की खुराक का केवल 10-20% श्वसन पथ में जमा होता है, जबकि खुराक का 90% तक ऑरोफरीन्जियल में जमा होता है। क्षेत्र और निगल लिया। इसके अलावा, आईसीएस का यह हिस्सा, जठरांत्र संबंधी मार्ग से अवशोषित किया जा रहा है, यकृत परिसंचरण में प्रवेश करता है, जहां अधिकांश दवा (80% या अधिक तक) निष्क्रिय होती है। बीडीपी के सक्रिय मेटाबोलाइट के अपवाद के साथ आईएचसी मुख्य रूप से निष्क्रिय मेटाबोलाइट्स के रूप में प्रणालीगत संचलन में प्रवेश करते हैं - बीक्लोमेथासोन 17-मोनोप्रोपियोनेट (17-बीएमपी) (लगभग 26%), और केवल एक छोटा सा हिस्सा (23% टीएए से कम तक) 1% एफपी से अधिक) - अपरिवर्तित दवा के रूप में। इसलिए, ICS की प्रणालीगत मौखिक जैवउपलब्धता (Fora1) बहुत कम है, यह व्यावहारिक रूप से शून्य के बराबर है।

हालांकि, यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि आईसीएस की खुराक का हिस्सा [नाममात्र लिया गया लगभग 20%, और बीडीपी (17-बीएमपी) के मामले में - 36% तक], श्वसन पथ में प्रवेश कर रहा है और तेजी से अवशोषित हो रहा है, प्रवेश करता है प्रणालीगत परिसंचरण। इसके अलावा, खुराक का यह हिस्सा एक्स्ट्रापल्मोनरी सिस्टमिक एनई का कारण बन सकता है, खासकर जब आईसीएस की उच्च खुराक निर्धारित करते हैं, और आईसीएस इनहेलर के प्रकार का उपयोग यहां कोई छोटा महत्व नहीं है, क्योंकि जब बुडेसोनाइड का सूखा पाउडर एक टर्बुहलर के माध्यम से साँस लिया जाता है, फुफ्फुसीय जमाव मीटर्ड-डोज़ एरोसोल से साँस लेने की तुलना में दवा की मात्रा 2 गुना या उससे अधिक बढ़ जाती है।

इस प्रकार, इंट्रापल्मोनरी वायुमार्ग में दवा के जमाव का एक उच्च प्रतिशत आम तौर पर उन आईसीएस के लिए सबसे अच्छा चिकित्सीय सूचकांक देता है जिनकी मौखिक रूप से प्रशासित होने पर प्रणालीगत जैवउपलब्धता कम होती है। यह, उदाहरण के लिए, बीडीपी पर लागू होता है, जिसमें बुडेसोनाइड के विपरीत आंतों के अवशोषण के माध्यम से प्रणालीगत जैवउपलब्धता होती है, जिसमें मुख्य रूप से फुफ्फुसीय अवशोषण के माध्यम से प्रणालीगत जैवउपलब्धता होती है।

एक मौखिक खुराक (फ्लुटाइकसोन) के बाद शून्य जैवउपलब्धता वाले आईसीएस के लिए, डिवाइस की प्रकृति और इनहेलेशन की तकनीक केवल उपचार की प्रभावशीलता निर्धारित करती है, लेकिन चिकित्सीय सूचकांक को प्रभावित नहीं करती है।

इसलिए, प्रणालीगत जैवउपलब्धता का आकलन करते समय, समग्र जैवउपलब्धता को ध्यान में रखना आवश्यक है, अर्थात, न केवल कम मौखिक (फ्लुटिकासोन के लिए लगभग शून्य और बुडेसोनाइड के लिए 6-13%), बल्कि साँस लेना जैवउपलब्धता, के औसत मूल्य जो 20 (AF) से लेकर 39% (flunisolide) () तक होता है।

साँस की जैवउपलब्धता (बिडसोनाइड, एफपी, बीडीपी) के एक उच्च अंश के साथ आईसीएस के लिए, ब्रोन्कियल म्यूकोसा में भड़काऊ प्रक्रियाओं की उपस्थिति में प्रणालीगत जैवउपलब्धता बढ़ सकती है। यह स्वस्थ धूम्रपान करने वालों और धूम्रपान न करने वालों में 22 घंटे में 2 मिलीग्राम की खुराक पर बुडेसोनाइड और बीडीपी के एकल प्रशासन के बाद रक्त प्लाज्मा में कोर्टिसोल की कमी के स्तर पर प्रणालीगत प्रभावों के एक तुलनात्मक अध्ययन में स्थापित किया गया था। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि बुडेसोनाइड के साँस लेने के बाद, धूम्रपान करने वालों में कोर्टिसोल का स्तर धूम्रपान न करने वालों की तुलना में 28% कम था।

इससे यह निष्कर्ष निकला कि अस्थमा और क्रॉनिक ऑब्सट्रक्टिव ब्रोंकाइटिस में श्वसन म्यूकोसा में भड़काऊ प्रक्रियाओं की उपस्थिति में, उन आईसीएस की प्रणालीगत जैवउपलब्धता जिसमें फुफ्फुसीय अवशोषण होता है (में ये अध्ययनयह बुडेसोनाइड है, लेकिन बीडीपी नहीं है, जिसमें आंतों का अवशोषण होता है)।

मोमेटासोन फ्यूरोएट (एमएफ) बहुत रुचिकर है, एक उपन्यास आईसीएस जिसमें बहुत उच्च विरोधी भड़काऊ गतिविधि है जिसमें जैवउपलब्धता का अभाव है। इस घटना की व्याख्या करने वाले कई संस्करण हैं। उनमें से पहले के अनुसार, फेफड़ों से 1 एमएफ तुरंत बुडेसोनाइड की तरह प्रणालीगत परिसंचरण में प्रवेश नहीं करता है, जो फैटी एसिड के साथ लिपोफिलिक संयुग्मों के गठन के कारण श्वसन पथ में लंबे समय तक बना रहता है। यह इस तथ्य से समझाया गया है कि एमएफ में दवा अणु की स्थिति C17 में एक अत्यधिक लिपोफिलिक फ़्यूरोएट समूह है, और इसलिए यह धीरे-धीरे प्रणालीगत संचलन में प्रवेश करता है और निर्धारण के लिए अपर्याप्त मात्रा में होता है। दूसरे संस्करण के अनुसार, यकृत में एमएफ तेजी से चयापचय होता है। तीसरा संस्करण कहता है: घुलनशीलता की डिग्री में कमी के कारण लैक्टोज-एमएफ एग्लोमेरेट्स कम जैवउपलब्धता का कारण बनता है। चौथे संस्करण के अनुसार, एमएफ फेफड़ों में तेजी से चयापचय होता है और इसलिए साँस लेने पर प्रणालीगत संचलन तक नहीं पहुंचता है। अंत में, यह धारणा कि एमएफ फेफड़ों तक नहीं पहुंचता है, समर्थित नहीं है, क्योंकि अस्थमा के रोगियों में 400 μg की खुराक पर एमएफ की उच्च प्रभावकारिता का प्रमाण है। इसलिए, पहले तीन संस्करण कुछ हद तक इस तथ्य की व्याख्या कर सकते हैं कि एमएफ जैवउपलब्ध नहीं है, लेकिन इस मुद्दे पर और अध्ययन की आवश्यकता है।

इस प्रकार, आईसीएस की प्रणालीगत जैवउपलब्धता साँस और मौखिक जैवउपलब्धता का योग है। Flunisolide और beclomethasone dipropionate में क्रमशः लगभग 60% और 62% की एक प्रणालीगत जैवउपलब्धता है, जो अन्य ICS की मौखिक और साँस की जैवउपलब्धता के योग से थोड़ी अधिक है।

हाल ही में यह प्रस्तावित किया गया है नई दवा IGCS सिकलसोनाइड है, जिसकी मौखिक जैवउपलब्धता व्यावहारिक रूप से शून्य है। यह इस तथ्य के कारण है कि साइक्लोनाइड एक प्रोड्रग है, जीसीएस रिसेप्टर्स के लिए इसकी आत्मीयता डेक्सामेथासोन की तुलना में लगभग 8.5 गुना कम है। हालांकि, फेफड़ों में प्रवेश करने पर, दवा अणु एंजाइम (एस्टरेज़) की क्रिया के संपर्क में आ जाता है और अपने सक्रिय रूप में चला जाता है (दवा के सक्रिय रूप की आत्मीयता डेक्सामेथासोन की तुलना में 12 गुना अधिक है)। इस संबंध में, साइक्लोनाइड कई अवांछनीय पदार्थों से रहित है विपरित प्रतिक्रियाएंसिस्टमिक सर्कुलेशन में IGCS के प्रवेश से जुड़ा है।

रक्त प्लाज्मा प्रोटीन के साथ संचार

IGCS का प्लाज्मा प्रोटीन () के साथ काफी उच्च संबंध है; बुडेसोनाइड और फ्लाइक्टासोन में, यह संबंध फ्लुनिसोलाइड और ट्रायमिसिनोलोन की तुलना में थोड़ा अधिक (88 और 90%) है - क्रमशः 80 और 71%। आमतौर पर औषधीय गतिविधि की अभिव्यक्ति के लिए दवाइयाँरक्त प्लाज्मा में दवा के मुक्त अंश का स्तर बहुत महत्व रखता है। आधुनिक, अधिक सक्रिय आईसीएस - बुडेसोनाइड और एएफ में, यह क्रमशः 12 और 10% है, जो फ्लुनिसोलाइड और टीएए - 20 और 29% की तुलना में थोड़ा कम है। ये आंकड़े संकेत दे सकते हैं कि दवाओं के मुक्त अंश के स्तर के अलावा, बुडेसोनाइड और एएफ की गतिविधि के प्रकटीकरण में, दवाओं के अन्य फार्माकोकाइनेटिक गुण भी महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं।

वितरण की मात्रा

आईसीएस के वितरण की मात्रा (वीडी) दवा के एक्स्ट्रापल्मोनरी ऊतक वितरण की डिग्री इंगित करती है। बड़ा Vd इंगित करता है कि दवा का एक अधिक महत्वपूर्ण हिस्सा परिधीय ऊतकों में वितरित किया जाता है। हालाँकि, एक बड़ा वीडी आईसीएस की उच्च प्रणालीगत औषधीय गतिविधि के संकेतक के रूप में काम नहीं कर सकता है, क्योंकि बाद वाला दवा के मुक्त अंश की मात्रा पर निर्भर करता है जो एचसीसी के साथ बातचीत कर सकता है। संतुलन एकाग्रता के स्तर पर, उच्चतम Vd, जो अन्य ICS के लिए इस सूचक से कई गुना अधिक है, AF (12.1 l / kg) () में पाया गया; इस मामले में, यह ईपी की उच्च लिपोफिलिसिटी का संकेत दे सकता है।

lipophilicity

ऊतक स्तर पर आईसीएस के फार्माकोकाइनेटिक गुण मुख्य रूप से उनके लिपोफिलिसिटी द्वारा निर्धारित किए जाते हैं, जो ऊतकों में चयनात्मकता और दवा प्रतिधारण समय की अभिव्यक्ति के लिए एक प्रमुख घटक है। Lipophilicity श्वसन पथ में ICS की एकाग्रता को बढ़ाता है, ऊतकों से उनकी रिहाई को धीमा करता है, आत्मीयता बढ़ाता है और GCR के साथ संबंध को बढ़ाता है, हालांकि ICS की इष्टतम लिपोफिलिसिटी की रेखा अभी तक निर्धारित नहीं की गई है।

सबसे बड़ी हद तक, लिपोफिलिसिटी एफपी में प्रकट होती है, फिर बीडीपी में, बुडेसोनाइड और टीएए और फ्लुनिसोलाइड पानी में घुलनशील दवाएं हैं। अत्यधिक लिपोफिलिक दवाएं - एफपी, बुडेसोनाइड और बीडीपी - श्वसन पथ से तेजी से अवशोषित होती हैं और श्वसन पथ के ऊतकों में गैर-साँस लेने वाले कॉर्टिकोस्टेरॉइड - हाइड्रोकार्टिसोन और डेक्सामेथासोन की तुलना में लंबे समय तक रहती हैं, जो साँस द्वारा प्रशासित होती हैं। यह तथ्य, शायद, अपेक्षाकृत असंतोषजनक दमा विरोधी गतिविधि और बाद की चयनात्मकता की व्याख्या करता है। बुडेसोनाइड की उच्च चयनात्मकता इस तथ्य से स्पष्ट होती है कि दवा के 1.6 मिलीग्राम के साँस लेने के 1.5 घंटे बाद श्वसन पथ में इसकी एकाग्रता रक्त प्लाज्मा की तुलना में 8 गुना अधिक होती है, और यह अनुपात साँस लेने के बाद 1.5-4 घंटे तक बना रहता है। एक अन्य अध्ययन ने फेफड़ों में एएफ के बड़े वितरण का खुलासा किया, क्योंकि 1 मिलीग्राम दवा लेने के 6.5 घंटे बाद, फेफड़ों के ऊतकों में एएफ की उच्च सांद्रता और प्लाज्मा में कम, 70:1 से 165:1 के अनुपात में पाया गया। .

इसलिए, यह मानना ​​तर्कसंगत है कि दवाओं के "माइक्रोडेपोट" के रूप में श्वसन म्यूकोसा पर अधिक लिपोफिलिक आईसीएस जमा किया जा सकता है, जो उनके स्थानीय विरोधी भड़काऊ प्रभाव को लम्बा करने की अनुमति देता है, क्योंकि इसे भंग करने में 5-8 घंटे से अधिक समय लगता है। ब्रोन्कियल बलगम में बीडीपी और एफपी क्रिस्टल, जबकि बुडेसोनाइड और फ्लुनिसोलाइड, जिनमें तेजी से घुलनशीलता होती है, यह आंकड़ा क्रमशः 6 मिनट और 2 मिनट से कम है। यह दिखाया गया है कि क्रिस्टल की पानी घुलनशीलता, जो ब्रोन्कियल श्लेष्म में कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स की घुलनशीलता सुनिश्चित करती है, आईसीएस की स्थानीय गतिविधि के प्रकटीकरण में एक महत्वपूर्ण गुण है।

आईसीएस की विरोधी भड़काऊ गतिविधि के प्रकटीकरण के लिए एक अन्य प्रमुख घटक श्वसन पथ के ऊतकों में दवाओं की क्षमता है। फेफड़े के ऊतकों की तैयारी पर किए गए इन विट्रो अध्ययनों से पता चला है कि आईजीसीएस की ऊतकों में बने रहने की क्षमता लिपोफिलिसिटी के साथ काफी निकटता से संबंधित है। यह बुडेसोनाइड, फ्लुनिसोलाइड और हाइड्रोकार्टिसोन की तुलना में एएफ और बीक्लोमेथासोन के लिए अधिक है। इसी समय, विवो अध्ययनों से पता चला है कि बीडीपी की तुलना में चूहों के ट्रेकिअल म्यूकोसा पर बुडेसोनाइड और एफपी लंबे समय तक टिके रहते हैं, और एएफ से अधिक लंबे समय तक बुडेसोनाइड रहते हैं। बुडेसोनाइड, एएफ, बीडीपी, और हाइड्रोकार्टिसोन के साथ इंट्यूबेशन के बाद पहले 2 घंटों में, श्वासनली से बुडेसोनाइड में रेडियोधर्मी लेबल (रा-लेबल) की रिहाई धीमी थी और एएफ और बीडीपी के लिए 40% बनाम 80% और 100% की मात्रा थी हाइड्रोकार्टिसोन के लिए अगले 6 घंटों में, बुडेसोनाइड की रिहाई में 25% और बीडीपी में 15% की और वृद्धि हुई, जबकि एफपी में रा-लेबल की रिहाई में कोई और वृद्धि नहीं हुई

ये आंकड़े आम तौर पर स्वीकार किए गए दृष्टिकोण का खंडन करते हैं कि आईसीएस की लिपोफिलिसिटी और ऊतक को बाँधने की उनकी क्षमता के बीच एक संबंध है, क्योंकि एएफ और बीडीपी की तुलना में कम लिपोफिलिक बुडेसोनाइड लंबे समय तक रहता है। इस तथ्य को इस तथ्य से समझाया जाना चाहिए कि एसिटाइल-कोएंजाइम ए और एडेनोसिन ट्राइफॉस्फेट की क्रिया के तहत, स्थिति 21 (सी -21) में कार्बन परमाणु में बुडेसोनाइड के हाइड्रॉक्सिल समूह को बदल दिया जाता है। एस्टरफैटी एसिड, यानी बुडेसोनाइड का एस्टरीफिकेशन फैटी एसिड के साथ बुडेसोनाइड के संयुग्म के गठन के साथ होता है। यह प्रक्रिया फेफड़ों और श्वसन पथ के ऊतकों और यकृत माइक्रोसोम्स में इंट्रासेल्युलर रूप से आगे बढ़ती है, जहां फैटी एसिड एस्टर (ओलिट्स, पामिटेट्स, आदि) की पहचान की गई है। श्वसन पथ और फेफड़ों में बुडेसोनाइड का संयुग्मन जल्दी होता है, क्योंकि दवा के उपयोग के 20 मिनट बाद, आरए-लेबल का 70-80% संयुग्म के रूप में और 20-30% अक्षुण्ण बुडेसोनाइड के रूप में निर्धारित किया गया था। , जबकि 24 घंटों के बाद केवल 3 निर्धारित किए गए थे, संयुग्मन के प्रारंभिक स्तर के 2% संयुग्म, और उसी अनुपात में वे श्वासनली और फेफड़ों में पाए गए थे, जो अज्ञात चयापचयों की अनुपस्थिति को इंगित करता है। बुडेसोनाइड संयुग्मों का जीसीआर के लिए बहुत कम संबंध है और इसलिए कोई औषधीय गतिविधि नहीं है।

बुडेसोनाइड का इंट्रासेल्युलर फैटी एसिड संयुग्मन कई प्रकार की कोशिकाओं में हो सकता है, और बुडेसोनाइड एक निष्क्रिय लेकिन प्रतिवर्ती रूप में जमा हो सकता है। लिपोफिलिक बुडेसोनाइड संयुग्म फेफड़ों में श्वासनली के समान अनुपात में बनते हैं, जो अज्ञात चयापचयों की अनुपस्थिति का संकेत देते हैं। बुडेसोनाइड संयुग्म प्लाज्मा और परिधीय ऊतकों में नहीं पाए जाते हैं।

संयुग्मित बुडेसोनाइड को इंट्रासेल्युलर लाइपेस द्वारा हाइड्रोलाइज्ड किया जाता है, धीरे-धीरे औषधीय रूप से सक्रिय बुडेसोनाइड जारी करता है, जो रिसेप्टर की संतृप्ति को लम्बा कर सकता है और दवा की ग्लूकोकार्टिकोइड गतिविधि को लम्बा खींच सकता है।

यदि बुडेसोनाइड एफपी की तुलना में लगभग 6-8 गुना कम लिपोफिलिक है, और तदनुसार, बीडीपी की तुलना में 40 गुना कम लिपोफिलिक है, तो फैटी एसिड के साथ बुडेसोनाइड के संयुग्मों की लिपोफिलिसिटी अक्षुण्ण बुडेसोनाइड (तालिका 3) की लिपोफिलिसिटी से दस गुना अधिक है। श्वसन पथ के ऊतकों में इसके रहने की अवधि की व्याख्या करता है।

अध्ययनों से पता चला है कि बुडेसोनाइड का फैटी एसिड एस्टरीफिकेशन इसकी विरोधी भड़काऊ गतिविधि को लम्बा खींचता है। बुडेसोनाइड के स्पंदनात्मक प्रशासन के साथ, वायुसेना के विपरीत, जीसीएस प्रभाव का विस्तार नोट किया गया था। साथ ही, ईपी की निरंतर उपस्थिति के साथ इन विट्रो अध्ययन में, यह बुडेसोनाइड से 6 गुना अधिक प्रभावी साबित हुआ। शायद यह इस तथ्य के कारण है कि एफपी अधिक संयुग्मित बुडेसोनाइड की तुलना में कोशिकाओं से अधिक आसानी से और जल्दी से हटा दिया जाता है, जिसके परिणामस्वरूप एफपी की एकाग्रता में कमी आती है और तदनुसार, इसकी गतिविधि लगभग 50 गुना)।

इस प्रकार, बुडेसोनाइड के साँस लेने के बाद, श्वसन पथ और फेफड़ों में फैटी एसिड के साथ प्रतिवर्ती संयुग्मों के रूप में एक निष्क्रिय दवा का "डिपो" बनता है, जो इसकी विरोधी भड़काऊ गतिविधि को लम्बा कर सकता है। बेशक, एडी के रोगियों के इलाज के लिए यह बहुत महत्वपूर्ण है। बीडीपी के लिए, जो एफपी (तालिका 4) की तुलना में अधिक लिपोफिलिक है, श्वसन पथ के ऊतकों में इसका प्रतिधारण समय एफपी की तुलना में कम है, और डेक्सामेथासोन के लिए इस सूचक के साथ मेल खाता है, जो स्पष्ट रूप से बीडीपी हाइड्रोलिसिस का परिणाम 17 है। - बीएमपी और बीक्लोमीथासोन, बाद वाले और डेक्सामेथासोन की लिपोफिलिसिटी समान हैं। इसके अलावा, इन विट्रो अध्ययन में, बीडीपी अंतःश्वसन के बाद श्वासनली में रा-लेबल की अवधि इसके छिड़काव के बाद की तुलना में लंबी थी, जो अंतःश्वसन के दौरान श्वसन लुमेन में जमा बीडीपी क्रिस्टल के बहुत धीमे विघटन से जुड़ा हुआ है।

ICS के दीर्घकालिक औषधीय और चिकित्सीय प्रभाव को GCS के रिसेप्टर के साथ संबंध और GCS + GCR कॉम्प्लेक्स के गठन द्वारा समझाया गया है। प्रारंभ में, बुडेसोनाइड एएफ की तुलना में अधिक धीरे-धीरे एचसीआर से जुड़ता है, लेकिन डेक्सामेथासोन की तुलना में तेजी से, हालांकि, 4 घंटे के बाद, बुडेसोनाइड और एएफ के बीच एचसीआर के लिए बाध्यकारी की कुल मात्रा में अंतर का पता नहीं चला, जबकि डेक्सामेथासोन के लिए यह केवल 1/3 था AF और बुडेसोनाइड का बाध्य अंश।

GCS + GCR कॉम्प्लेक्स से रिसेप्टर का पृथक्करण बुडेसोनाइड और AF में भिन्न होता है, बुडेसोनाइड AF की तुलना में कॉम्प्लेक्स से तेजी से अलग हो जाता है। इन विट्रो में बुडेसोनाइड + रिसेप्टर कॉम्प्लेक्स की अवधि 5-6 घंटे है, यह सूचक AF (10 घंटे) और 17-BMP (8 घंटे) की तुलना में कम है, लेकिन डेक्सामेथासोन की तुलना में अधिक है। इससे यह पता चलता है कि बुडेसोनाइड, एफपी, बीडीपी के स्थानीय ऊतक कनेक्शन में अंतर रिसेप्टर्स के स्तर पर निर्धारित नहीं होते हैं, और सेलुलर और उपकोशिकीय झिल्ली के साथ जीसीएस के गैर-विशिष्ट कनेक्शन की डिग्री में अंतर संकेतकों में अंतर पर एक प्रमुख प्रभाव पड़ता है। .

जैसा कि ऊपर दिखाया गया है (), AF में GCR के लिए सबसे अधिक आत्मीयता है (डेक्सामेथासोन की तुलना में लगभग 20 गुना अधिक, 17-BMP की तुलना में 1.5 गुना अधिक और बुडेसोनाइड की तुलना में 2 गुना अधिक)। GCS रिसेप्टर के लिए ICS की आत्मीयता GCS अणु के विन्यास से भी प्रभावित हो सकती है। उदाहरण के लिए, बुडेसोनाइड में, इसके डेक्सट्रोटोटेटरी और लेवोरोटेटरी आइसोमर्स (22R और 22S) में HCR के लिए न केवल अलग संबंध है, बल्कि विभिन्न विरोधी भड़काऊ गतिविधि (तालिका 4) भी है।

HCR के लिए 22R की आत्मीयता 22S की आत्मीयता से 2 गुना अधिक है, और बुडेसोनाइड (22R22S) इस क्रम में एक मध्यवर्ती स्थिति में है, रिसेप्टर के लिए इसकी आत्मीयता 7.8 है, और एडिमा दमन शक्ति 9.3 है (डेक्सामेथासोन पैरामीटर हैं) 1.0 के रूप में लिया गया) (तालिका 4)।

उपापचय

एक सक्रिय मेटाबोलाइट, 17-बीएमपी, और दो निष्क्रिय मेटाबोलाइट्स, बीक्लोमीथासोन 21-मोनोप्रोपियोनेट (21-बीएमएन) और बीक्लोमीथासोन बनाने के लिए बीडीपी को 10 मिनट के भीतर यकृत में तेजी से चयापचय किया जाता है।

फेफड़ों में, बीडीपी की कम घुलनशीलता के कारण, जो बीडीपी से 17-बीएमपी के गठन की डिग्री में एक निर्धारित कारक है, सक्रिय मेटाबोलाइट का गठन धीमा हो सकता है। यकृत में 17-बीएमपी का चयापचय, उदाहरण के लिए, बुडेसोनाइड के चयापचय की तुलना में 2-3 गुना धीमा है, जो बीडीपी के 17-बीएमपी के संक्रमण में एक सीमित कारक हो सकता है।

TAA को 3 निष्क्रिय मेटाबोलाइट्स बनाने के लिए मेटाबोलाइज़ किया जाता है: 6β-trioxytriamcinolone acetonide, 21-carboxytriamcinolone acetonide, और 21-carboxy-6β-hydroxytriamcinolone acetonide।

फ्लुनिसोलाइड मुख्य मेटाबोलाइट बनाता है - 6β-हाइड्रॉक्सीफ्लुनिसोलाइड, जिसकी औषधीय गतिविधि हाइड्रोकार्टिसोन की गतिविधि से 3 गुना अधिक है और इसमें 4 घंटे के बराबर टी 1/2 है।

पीपी एक आंशिक रूप से सक्रिय (ईपी गतिविधि का 1%) मेटाबोलाइट, 17β-कार्बोक्जिलिक एसिड के गठन के साथ यकृत में जल्दी और पूरी तरह से निष्क्रिय हो जाता है।

साइटोक्रोम p450 3A (CYP3A) की भागीदारी के साथ 2 मुख्य मेटाबोलाइट्स: 6β-हाइड्रॉक्सीब्यूडेसोनाइड (दोनों आइसोमर्स बनाता है) और 16β-हाइड्रॉक्सीप्रेडनिसोलोन (केवल 22R बनाता है) के गठन के साथ बुडेसोनाइड तेजी से और पूरी तरह से लीवर में मेटाबोलाइज़ किया जाता है। दोनों मेटाबोलाइट्स में कमजोर औषधीय गतिविधि है।

Mometasone furoate (1000 एमसीजी के साँस लेने के बाद 6 स्वयंसेवकों में दवा के फार्माकोकाइनेटिक मापदंडों का अध्ययन किया गया - रेडिओलेबेल के साथ सूखे पाउडर के 5 साँस लेना): प्लाज्मा में रेडिओलेबल का 11% 2.5 घंटे के बाद निर्धारित किया गया था, यह आंकड़ा 48 के बाद बढ़कर 29% हो गया घंटे। 74% और मूत्र में 8%, कुल राशि 168 घंटों के बाद 88% तक पहुंच गई।

CYP3A की नाकाबंदी के परिणामस्वरूप मौखिक खुराक के बाद केटोकोनैजोल और सिमेटिडाइन बुडेसोनाइड के प्लाज्मा स्तर को बढ़ा सकते हैं।

निकासी और आधा जीवन

इनहेल्ड कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स में तेजी से निकासी (सीएल) होती है, इसका मूल्य लगभग हेपेटिक रक्त प्रवाह के मूल्य के साथ मेल खाता है, और यह प्रणालीगत एनई के न्यूनतम अभिव्यक्तियों के कारणों में से एक है। दूसरी ओर, तेजी से निकासी आईसीएस को एक उच्च चिकित्सीय सूचकांक प्रदान करती है। IGCS की निकासी 0.7 l/min (TAA) से 0.9-1.4 l/min (AF और बुडेसोनाइड, बाद वाले मामले में ली गई खुराक पर निर्भरता है) तक होती है। 22आर के लिए व्यवस्थित निकासी 1.4 एल/मिनट है और 22 एस के लिए 1.0 एल/मिनट है। बीडीपी (150 एल / एच, और अन्य स्रोतों के अनुसार - 3.8 एल / मिनट, या 230 एल / एच) () में हेपेटिक रक्त प्रवाह की दर से अधिक तेज़ निकासी पाई गई, जो बीडीपी के असाधारण चयापचय की उपस्थिति का सुझाव देती है, इस मामले में फेफड़ों में, सक्रिय मेटाबोलाइट 17-बीएमपी के गठन के लिए अग्रणी। 17-BMP की निकासी 120 l / h है।

रक्त प्लाज्मा से आधा जीवन (T1 / 2) वितरण की मात्रा और प्रणालीगत निकासी के परिमाण पर निर्भर करता है और समय के साथ दवा की एकाग्रता में बदलाव का संकेत देता है। आईजीसीएस में, रक्त प्लाज्मा से टी 1/2 व्यापक रूप से भिन्न होता है - 10 मिनट (बीडीपी) से 8-14 घंटे (एएफ) ()। अन्य IGCS का T1 / 2 काफी कम है - 1.5 से 2.8 घंटे (TAA, फ्लुनिसोलाइड और बुडेसोनाइड) और 17-BMP के लिए 2.7 घंटे। Fluticasone में, T1 / 2 अंतःशिरा प्रशासन के बाद 7-8 घंटे है, जबकि परिधीय कक्ष से साँस लेने के बाद, यह आंकड़ा 10 घंटे है। अन्य डेटा हैं, उदाहरण के लिए, यदि अंतःशिरा प्रशासन के बाद रक्त प्लाज्मा से टी 1/2 2.7 (1.4-5.4) घंटे के बराबर था, तो परिधीय कक्ष से टी 1/2, तीन-चरण मॉडल के अनुसार गणना की गई, औसत 14 । 4 घंटे (12.5-16.7 घंटे), जो फेफड़ों से दवा के अपेक्षाकृत तेजी से अवशोषण के साथ जुड़ा हुआ है - T1 / 2 2 (1.6-2.5) h इसके धीमे प्रणालीगत उन्मूलन की तुलना में। उत्तरार्द्ध अपने दीर्घकालिक उपयोग के दौरान दवा के संचय का कारण बन सकता है, जिसे 12 स्वस्थ स्वयंसेवकों को दिन में 2 बार 1000 माइक्रोग्राम की खुराक पर डिस्काखलर के माध्यम से वायुसेना के सात दिनों के प्रशासन के बाद दिखाया गया था, जिसमें वायुसेना की एकाग्रता 1000 एमसीजी की एकल खुराक के बाद एकाग्रता की तुलना में रक्त प्लाज्मा में 1.7 गुना वृद्धि हुई है। संचय प्लाज्मा कोर्टिसोल दमन (95% बनाम 47%) में वृद्धि के साथ था।

निष्कर्ष

इनहेल्ड कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स की जैवउपलब्धता दवा के अणु पर निर्भर करती है, दवा को श्वसन पथ तक पहुंचाने की प्रणाली पर, इनहेलेशन की तकनीक आदि पर निर्भर करती है। आईसीएस के स्थानीय प्रशासन के साथ, श्वसन से दवाओं का बेहतर उपयोग होता है। पथ, वे श्वसन पथ के ऊतकों में लंबे समय तक बने रहते हैं, और दवाओं की उच्च चयनात्मकता सुनिश्चित की जाती है, विशेष रूप से फ्लूटिकासोन, प्रोपियोनेट और बुडेसोनाइड, बेहतर प्रभाव / जोखिम अनुपात और दवाओं का उच्च चिकित्सीय सूचकांक। श्वसन पथ के ऊतकों में फैटी एसिड द्वारा बुडेसोनाइड का इंट्रासेल्युलर एस्टरीफिकेशन स्थानीय प्रतिधारण और निष्क्रिय के "डिपो" के गठन की ओर जाता है, लेकिन धीरे-धीरे मुक्त बुडेसोनाइड को पुनर्जीवित करता है। इसके अलावा, संयुग्मित बुडेसोनाइड की एक बड़ी इंट्रासेल्युलर आपूर्ति और संयुग्मित रूप से मुक्त बुडेसोनाइड की क्रमिक रिहाई रिसेप्टर की संतृप्ति और बुडेसोनाइड की विरोधी भड़काऊ गतिविधि को लम्बा कर सकती है, जीसीएस रिसेप्टर के लिए फ्लूटिकासोन प्रोपियोनेट और बीक्लोमेथासोन की तुलना में कम आत्मीयता के बावजूद मोनोप्रोपियोनेट। आज तक, एक बहुत ही आशाजनक और अत्यधिक प्रभावी दवा मेमेटासोन फ्यूरोएट के फार्माकोकाइनेटिक अध्ययनों पर पृथक डेटा हैं, जो साँस लेने पर जैवउपलब्धता की अनुपस्थिति में, अस्थमा के रोगियों में उच्च विरोधी भड़काऊ गतिविधि प्रदर्शित करता है।

लंबे समय तक जोखिम और रिसेप्टर की विलंबित संतृप्ति श्वसन पथ में बुडेसोनाइड और फ्लाइक्टासोन की विरोधी भड़काऊ गतिविधि को लम्बा खींचती है, जो दवाओं के एकल नुस्खे के आधार के रूप में काम कर सकती है।

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इनहेल्ड ग्लुकोकोर्टिकोइड्स ब्रोन्कियल अस्थमा के इलाज के लिए उपयोग की जाने वाली दवाएं हैं। लेकिन इसके अलावा, उनका उपयोग एडिमा, सूजन और अस्थमा के दौरे से जुड़े श्वसन रोगों के इलाज के लिए किया जाता है। एक इनहेलर, एक नेबुलाइज़र के माध्यम से हार्मोनल पदार्थों के स्थानीय अनुप्रयोग के साथ, सक्रिय घटक रोग संबंधी स्थानों में अधिकतम स्थानीयकृत होते हैं। इसके कारण, चिकित्सीय प्रभाव बढ़ जाता है, गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट, नर्वस और सर्कुलेटरी सिस्टम से प्रतिकूल प्रभाव विकसित होने की संभावना कम हो जाती है।

साँस की कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स की कार्रवाई की विशेषताएं

रखरखाव चिकित्सा आयोजित करने, ब्रोन्कियल अस्थमा के हमलों को रोकने के लिए दवाओं को सबसे प्रभावी साधन माना जाता है। कपिंग के लिए तीव्र लक्षणदवाओं का उपयोग नहीं किया जाता है क्योंकि चिकित्सीय प्रभाव धीरे-धीरे हासिल किया जाता है.

इनहेल्ड ग्लुकोकोर्टिकोस्टेरॉइड्स में एक स्पष्ट विरोधी भड़काऊ, एंटी-एडिमा संपत्ति है। लंबे समय तक उपयोग के साथ, श्वसन पथ की सक्रियता कम हो जाती है, और उत्तेजक कारकों के प्रभावों के लिए शरीर का प्रतिरोध बढ़ जाता है। ग्लूकोकॉर्टिकॉस्टिरॉइड मध्यम से गंभीर ब्रोन्कियल अस्थमा के लिए निर्धारित हैं।

दवाओं के सक्रिय तत्व हैं:

1. बुडेसोनाइड;
2. ट्रायम्सीनोलोन एसीटोनाइड;
3. बेक्लोमीथासोन;
4. फ्लुनिसोलाइड;
5. Fluticasone.

एक सप्ताह में एक स्थिर परिणाम विकसित होता है। एक महीने के नियमित उपयोग के बाद अधिकतम प्रभाव देखा जाता है। साँस लेने के दौरान, 20% से अधिक ग्लूकोकार्टिकोस्टेरॉइड्स फेफड़ों में प्रवेश नहीं करते हैं। दवा की शेष खुराक ऊपरी श्वसन अंगों की सतह पर बसती है, पेट में प्रवेश करती है, फिर चयापचय प्रक्रियाओं से गुजरती है।

दुष्प्रभाव

इनहेल्ड कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स ऐसी दवाएं हैं, जो अनुचित तरीके से या लंबे समय तक उपयोग किए जाने पर अवांछनीय प्रभाव पैदा करती हैं।

• प्रणालीगत प्रतिक्रियाएं तब होती हैं जब खुराक पार हो जाती है, चिकित्सा का एक लंबा कोर्स 1 महीने से अधिक लंबा होता है। अधिवृक्क ग्रंथियों का दमन मनाया जाता है, ऑस्टियोपोरोसिस महिलाओं में विकसित होता है, बच्चों में विकास मंदता देखी जाती है।
• स्थानीय प्रतिक्रियाएं अधिक बार होती हैं। उनमें से सबसे गंभीर डिस्फ़ोनिया, ओरल कैंडिडिआसिस हैं। इनहेल्ड ग्लुकोकोर्तिकोस्टेरॉइड्स के उपयोग के बाद गले में खराश, स्वर बैठना हो सकता है। एक दिन में स्थिति सामान्य हो जाती है। दस साल तक बहुत लंबे समय तक उपयोग के साथ भी ड्रग्स एट्रोफिक परिवर्तन का कारण नहीं बनते हैं।

मौखिक गुहा के कैंडिडिआसिस अक्सर बुजुर्गों, छोटे बच्चों में विकसित होते हैं, खुराक से अधिक, दिन में 2 बार से अधिक साँस लेते हैं। विकास को कम करने के लिए दुष्प्रभावएक स्पेसर के माध्यम से इनहेल्ड ग्लुकोकोर्तिकोस्टेरॉइड्स का उपयोग करने की सिफारिश की जाती है, अपना मुंह कुल्ला करें, प्रक्रिया के बाद अपनी नाक को पानी या सोडा समाधान से कुल्ला करें।

ब्रोन्कियल अस्थमा में इनहेल्ड ग्लूकोकार्टिकोइड्स

विभिन्न सक्रिय पदार्थों के साथ कई दवाएं हैं, क्रिया का एक ही तंत्र।

बेक्लोमीथासोन

इसे सबसे अच्छा ग्लूकोकार्टिकोस्टेरॉइड माना जाता है। इसका न्यूनतम प्रणालीगत प्रभाव है। साँस लेना प्रति दिन 2-3 खुराक निर्धारित है। मीटर्ड-डोज़ इनहेलर्स, बेकोडिस्कोव के रूप में निर्मित।

budesonide

इसे सबसे सुरक्षित पदार्थ माना जाता है। अन्य कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स की तुलना में बुडेसोनाइड का एड्रेनल फ़ंक्शन पर कम प्रभाव पड़ता है। लंबे समय तक उपयोग के साथ शायद ही कभी साइड इफेक्ट होते हैं। उपचारात्मक प्रभावतेजी से आता है। ब्रोन्कियल अस्थमा के अलावा, इसका उपयोग ब्रोंकाइटिस, लैरींगोट्रैसाइटिस, झूठी क्रुप, सीओपीडी के गंभीर रूपों के इलाज के लिए किया जाता है। जब एक कंप्रेसर नेब्युलाइज़र के माध्यम से उपयोग किया जाता है, तो दवा का प्रभाव 1 घंटे के भीतर विकसित होता है। मीटर्ड-डोज़ इनहेलर, समाधान के रूप में उपलब्ध है। दिन में 1-2 बार इनहेलेशन असाइन करें।

ट्राइमिसिनोलोन

गतिविधि अन्य साँस के ग्लूकोकार्टिकोस्टेरॉइड्स की तुलना में 20% अधिक है, लेकिन प्रणालीगत दुष्प्रभाव बहुत अधिक बार विकसित होते हैं। उपचार के एक छोटे से पाठ्यक्रम के लिए उपयोग करने की सिफारिश की जाती है। बच्चों को 6 साल से नियुक्त किया जाता है। प्रति दिन 4 इनहेलेशन तक करें। सुविधाजनक स्पेसर के साथ इनहेलर के रूप में उपलब्ध है।

Fluticasone

आधुनिक इनहेल्ड ग्लुकोकोर्तिकोस्टेरॉइड। चिकित्सीय प्रभाव जल्दी होता है, अन्य हार्मोन की तुलना में छोटी खुराक में उपयोग किया जाता है, शायद ही कभी साइड इफेक्ट का कारण बनता है। बच्चों को 5 साल से नियुक्त किया जाता है। प्रति दिन 2 इनहेलेशन करें। मीटर्ड डोज़ इनहेलर्स के रूप में उपलब्ध है।

इनहेल्ड ग्लुकोकोर्तिकोस्टेरॉइड्स की तैयारी प्रत्येक मामले में व्यक्तिगत रूप से चुनी जाती है।. चुनाव उम्र, रोग की गंभीरता पर निर्भर करता है, सामान्य हालतस्वास्थ्य, शरीर की व्यक्तिगत विशेषताएं।

दवाओं की सूची:

• बुडेसोनाइड;
• पल्मिकॉर्ट;
• तफेन नासिका;
• नोवोपुलमोन ई;
• डेक्सामेथासोन।

एक ग्लुकोकोर्तिकोस्टेरॉइड को दूसरे के साथ बदलने के मुद्दे पर एक विशेषज्ञ के साथ चर्चा की जानी चाहिए।

छिटकानेवाला के लिए ग्लूकोकार्टिकोस्टेरॉइड्स

लैरींगाइटिस, ट्रेकाइटिस, ब्रोंकाइटिस के गंभीर रूपों में इसका उपयोग करना आवश्यक हो जाता है हार्मोनल दवाएं. उनकी कार्रवाई का उद्देश्य भड़काऊ प्रक्रिया को रोकना, एडिमा को दूर करना, सांस लेने में सुविधा देना, शरीर के सुरक्षात्मक कार्यों को बढ़ाना है।

एक कंप्रेसर नेब्युलाइज़र का उपयोग करके साँस लेना किया जाता है। उम्र के आधार पर खुराक को व्यक्तिगत रूप से चुना जाता है। आमतौर पर 1-2 मिली दवा। साँस लेने से तुरंत पहले, खारा जोड़ा जाता है। अधिकतम खुराकतैयार दवा 5 मिली। नेब्युलाइज़र बाउल में अधिक नहीं डाला जा सकता है। प्रक्रिया दिन में 5-10 मिनट 1-2 बार की जाती है। उपचार की अवधि तीन से दस दिनों तक है। सबसे अधिक इस्तेमाल किया जाने वाला पल्मिकॉर्ट, बुडेसोनाइड हैं। 6 वर्ष की आयु से बच्चों के लिए श्वसन प्रक्रियाओं को करने की अनुमति है।

श्वसन रोगों के उपचार के लिए खुराक

खारा की मात्रा निर्धारित दवा की मात्रा पर निर्भर करती है। अगर चिकित्सीय खुराक 1 मिली है, 3 मिली खारा, 2 मिली - समान अनुपात में मिलाएं। वयस्कों के लिए आमतौर पर 4 मिलीलीटर की खुराक निर्धारित की जाती है, खारा के साथ कमजोर पड़ने की आवश्यकता नहीं होती है।

लेख प्रभावकारिता और सुरक्षा की डिग्री को प्रभावित करने वाले कारकों पर चर्चा करता है, फार्माकोडायनामिक्स की विशेषताएं और आधुनिक साँस के ग्लूकोकार्टिकोस्टेरॉइड्स के फार्माकोकाइनेटिक्स, जिसमें रूसी बाजार के लिए एक नया साँस का ग्लूकोकार्टिकोस्टेरॉइड, साइक्लोनाइड शामिल है।

ब्रोन्कियल अस्थमा (बीए) एक पुराना है सूजन की बीमारीश्वसन पथ, प्रतिवर्ती ब्रोन्कियल रुकावट और ब्रोन्कियल अतिसक्रियता की विशेषता है। सूजन के साथ, और संभवतः पुनर्योजी प्रक्रियाओं के परिणामस्वरूप, वायुमार्ग में संरचनात्मक परिवर्तन बनते हैं, जिन्हें ब्रोन्कियल रीमॉडेलिंग (अपरिवर्तनीय परिवर्तन) की प्रक्रिया के रूप में माना जाता है, जिसमें गॉब्लेट कोशिकाओं के हाइपरप्लासिया और सबम्यूकोसल परत, हाइपरप्लासिया के गॉब्लेट ग्रंथियां शामिल हैं। और चिकनी मांसपेशियों की अतिवृद्धि, सबम्यूकोसल परत के संवहनीकरण में वृद्धि, तहखाने की झिल्ली के नीचे के क्षेत्रों में कोलेजन का संचय, और सबपीथेलियल फाइब्रोसिस।

अंतर्राष्ट्रीय (अस्थमा के लिए वैश्विक पहल - "ब्रोन्कियल अस्थमा के उपचार और रोकथाम के लिए वैश्विक रणनीति", संशोधन 2011) और राष्ट्रीय आम सहमति दस्तावेजों के अनुसार, इनहेल्ड ग्लुकोकोर्टिकोस्टेरॉइड्स (आईजीसीएस), जिनमें एक विरोधी भड़काऊ प्रभाव होता है, में पहली पंक्ति की दवाएं हैं। मध्यम और गंभीर ब्रोन्कियल अस्थमा का उपचार।

इनहेल्ड ग्लुकोकोर्तिकोस्टेरॉइड्स का लंबे समय तक उपयोग फेफड़ों के कार्य में सुधार या सामान्य करता है, चरम श्वसन प्रवाह में दैनिक उतार-चढ़ाव को कम करता है, और उनके पूर्ण उन्मूलन तक प्रणालीगत ग्लुकोकोर्टिकोस्टेरॉइड्स (जीसीएस) की आवश्यकता को भी कम करता है। दवाओं के लंबे समय तक उपयोग के साथ, एंटीजन-प्रेरित ब्रोंकोस्पज़म और अपरिवर्तनीय वायुमार्ग अवरोध के विकास को रोका जाता है, रोग की तीव्रता की आवृत्ति, अस्पताल में भर्ती होने की संख्या और रोगियों की मृत्यु दर कम हो जाती है।
इनहेल्ड ग्लुकोकोर्तिकोस्टेरॉइड्स की कार्रवाई का तंत्र एलर्जी-विरोधी और विरोधी भड़काऊ प्रभावों के उद्देश्य से है; यह प्रभाव जीसीएस क्रिया (जीनोमिक और अतिरिक्त-जीनोमिक प्रभाव) के दो-चरण मॉडल के आणविक तंत्र पर आधारित है। ग्लूकोकार्टिकोस्टेरॉइड्स (जीसीएस) का उपचारात्मक प्रभाव कोशिकाओं में प्रो-इंफ्लेमेटरी प्रोटीन (साइटोकिन्स, नाइट्रिक ऑक्साइड, फॉस्फोलिपेज़ ए 2, ल्यूकोसाइट आसंजन अणु, आदि) के निर्माण को बाधित करने की उनकी क्षमता से जुड़ा है और एक विरोधी के साथ प्रोटीन के गठन को सक्रिय करता है। भड़काऊ प्रभाव (लिपोकोर्टिन -1, तटस्थ एंडोपेप्टिडेज़, आदि)।)।

इनहेल्ड ग्लुकोकोर्तिकोस्टेरॉइड्स (IGCS) का स्थानीय प्रभाव ब्रोन्कियल चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं पर बीटा-2-एड्रीनर्जिक रिसेप्टर्स की संख्या में वृद्धि से प्रकट होता है; संवहनी पारगम्यता में कमी, शोफ में कमी और ब्रोन्ची में बलगम का स्राव, ब्रोन्कियल म्यूकोसा में मस्तूल कोशिकाओं की संख्या में कमी और ईोसिनोफिल्स के एपोप्टोसिस में वृद्धि; टी-लिम्फोसाइट्स, मैक्रोफेज और उपकला कोशिकाओं द्वारा भड़काऊ साइटोकिन्स की रिहाई में कमी; सबपीथेलियल झिल्ली की अतिवृद्धि में कमी और ऊतक-विशिष्ट और गैर-विशिष्ट अतिसक्रियता का दमन। इनहेल्ड कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स फाइब्रोब्लास्ट्स के प्रसार को रोकते हैं और कोलेजन के संश्लेषण को कम करते हैं, जो ब्रोंची की दीवारों में स्क्लेरोटिक प्रक्रिया के विकास की दर को धीमा कर देता है।

इनहेल्ड ग्लुकोकोर्तिकोस्टेरॉइड्स (IGCS), प्रणालीगत लोगों के विपरीत, उच्च चयनात्मकता, उच्चारित विरोधी भड़काऊ और न्यूनतम मिनरलोकॉर्टिकॉइड गतिविधि है। दवा प्रशासन के साँस लेना मार्ग के साथ, नाममात्र खुराक का लगभग 10-50% फेफड़ों में जमा हो जाता है। बयान का प्रतिशत आईजीसीएस अणु के गुणों पर निर्भर करता है, श्वसन पथ (इनहेलर का प्रकार) और इनहेलेशन तकनीक पर दवा देने के लिए सिस्टम पर। आईसीएस की अधिकांश खुराक को निगल लिया जाता है, गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट (जीआईटी) से अवशोषित किया जाता है और यकृत में तेजी से मेटाबोलाइज किया जाता है, जो आईसीएस का एक उच्च चिकित्सीय सूचकांक प्रदान करता है।

इनहेल्ड ग्लुकोकोर्तिकोस्टेरॉइड्स (IGCS) गतिविधि और जैवउपलब्धता में भिन्न हैं, जो इस समूह में विभिन्न दवाओं में नैदानिक ​​​​प्रभावकारिता और दुष्प्रभावों की गंभीरता में कुछ परिवर्तनशीलता प्रदान करता है। आधुनिक इनहेल्ड ग्लुकोकोर्टिकोस्टेरॉइड्स (आईजीसीएस) में उच्च लिपोफिलिसिटी (कोशिका झिल्ली को बेहतर ढंग से दूर करने के लिए) है। एक उच्च डिग्रीग्लूकोकार्टिकोइड रिसेप्टर (जीसीआर) के लिए आत्मीयता, जो इष्टतम स्थानीय विरोधी भड़काऊ गतिविधि और कम प्रणालीगत जैवउपलब्धता प्रदान करता है, और इसलिए प्रणालीगत प्रभावों की कम संभावना है।

का उपयोग करते हुए अलग - अलग प्रकारइनहेलर्स, कुछ दवाओं की प्रभावशीलता भिन्न होती है। आईसीएस की खुराक में वृद्धि के साथ, विरोधी भड़काऊ प्रभाव बढ़ जाता है, हालांकि, एक निश्चित खुराक से शुरू होकर, खुराक-प्रभाव वक्र एक पठार का रूप ले लेता है, अर्थात। उपचार के प्रभाव में वृद्धि नहीं होती है, और प्रणालीगत ग्लुकोकोर्टिकोस्टेरॉइड्स (जीसीएस) की विशेषता वाले दुष्प्रभावों के विकास की संभावना बढ़ जाती है। कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स के मुख्य अवांछनीय चयापचय प्रभाव हैं:

1. ग्लूकोनोजेनेसिस पर उत्तेजक प्रभाव (परिणामस्वरूप हाइपरग्लेसेमिया और ग्लूकोसुरिया);
2. प्रोटीन संश्लेषण में कमी और इसके टूटने में वृद्धि, जो एक नकारात्मक नाइट्रोजन संतुलन (वजन में कमी, मांसपेशियों की कमजोरी, त्वचा और मांसपेशियों के शोष, खिंचाव के निशान, रक्तस्राव, बच्चों में विकास मंदता) द्वारा प्रकट होती है;
3. वसा का पुनर्वितरण, फैटी एसिड और ट्राइग्लिसराइड्स (हाइपरकोलेस्ट्रोलेमिया) के संश्लेषण में वृद्धि;
4. मिनरलोकोर्टिकोइड गतिविधि (रक्त की मात्रा में वृद्धि और रक्तचाप में वृद्धि की ओर जाता है);
5. नकारात्मक कैल्शियम संतुलन (ऑस्टियोपोरोसिस);
6. हाइपोथैलेमिक-पिट्यूटरी प्रणाली का निषेध, जिसके परिणामस्वरूप एड्रेनोकोर्टिकोट्रोपिक हार्मोन और कोर्टिसोल (अधिवृक्क अपर्याप्तता) के उत्पादन में कमी आई है।

इस तथ्य के कारण कि इनहेल्ड ग्लुकोकोर्टिकोस्टेरॉइड्स (आईजीसीएस) के साथ उपचार, एक नियम के रूप में, प्रकृति में दीर्घकालिक (और कुछ मामलों में स्थायी) है, डॉक्टरों और मरीजों की इनहेल्ड ग्लूकोकार्टिकोस्टेरॉइड्स की क्षमता के बारे में स्वाभाविक रूप से प्रणालीगत दुष्प्रभाव पैदा करने की चिंता बढ़ जाती है। .

इनहेल्ड ग्लुकोकोर्तिकोस्टेरॉइड युक्त तैयारी

प्रदेश में रूसी संघनिम्नलिखित साँस के ग्लूकोकॉर्टिकॉस्टिरॉइड पंजीकृत हैं और उपयोग के लिए अनुमोदित हैं: बुडेसोनाइड (एक नेब्युलाइज़र के लिए निलंबन 6 महीने से उपयोग किया जाता है, पाउडर इनहेलर के रूप में - 6 साल से), फ्लाइक्टासोन प्रोपियोनेट (1 वर्ष से उपयोग किया जाता है), बीक्लोमेथासोन डिप्रोपियोनेट (प्रयुक्त) 6 साल से), मेमेटासोन फ़्यूरोएट (12 साल से बच्चों में रूसी संघ के क्षेत्र में अनुमति है) और साइक्लोनाइड (6 साल से बच्चों में अनुमति है)। सभी दवाओं ने प्रभावकारिता सिद्ध की है, लेकिन इसमें अंतर है रासायनिक संरचनाआईसीएस के फार्माकोडायनामिक और फार्माकोकाइनेटिक गुणों को प्रभावित करते हैं और इसके परिणामस्वरूप, दवा की प्रभावकारिता और सुरक्षा की डिग्री।

इनहेल्ड ग्लुकोकोर्तिकोस्टेरॉइड्स (IGCS) की प्रभावशीलता मुख्य रूप से स्थानीय गतिविधि पर निर्भर करती है, जो उच्च आत्मीयता (ग्लूकोकॉर्टिकॉइड रिसेप्टर (GCR) के लिए आत्मीयता), उच्च चयनात्मकता और ऊतकों में दृढ़ता की अवधि द्वारा निर्धारित होती है। सभी ज्ञात आधुनिक IGCS में उच्च स्थानीय ग्लूकोकार्टिकोइड गतिविधि होती है, जो GKR के लिए IGCS की आत्मीयता द्वारा निर्धारित किया जाता है (आमतौर पर डेक्सामेथासोन की तुलना में, जिसकी गतिविधि 100 के रूप में ली जाती है) और संशोधित फार्माकोकाइनेटिक गुण।

साइक्लसोनाइड (एफिनिटी 12) और बीक्लोमीथासोन डिप्रोपियोनेट (एफिनिटी 53) में प्रारंभिक औषधीय गतिविधि नहीं होती है, और केवल साँस लेने के बाद, लक्षित अंगों में प्रवेश करना और एस्टरेज़ के संपर्क में आना, वे अपने सक्रिय मेटाबोलाइट्स में बदल जाते हैं - डेसायकलसोनाइड और बीक्लोमीथासोन 17-मोनोप्रोपियोनेट - और बन जाते हैं औषधीय रूप से सक्रिय। सक्रिय मेटाबोलाइट्स (क्रमशः 1200 और 1345) के लिए ग्लुकोकोर्टिकोइड रिसेप्टर (जीसीआर) के लिए संबंध अधिक है।

उच्च लिपोफिलिसिटी और श्वसन उपकला के लिए सक्रिय बंधन, साथ ही जीसीआर के साथ जुड़ाव की अवधि, दवा की कार्रवाई की अवधि निर्धारित करती है। लिपोफिलिसिटी श्वसन पथ में साँस के ग्लूकोकॉर्टिकॉस्टिरॉइड्स (IGCS) की सांद्रता को बढ़ाता है, ऊतकों से उनकी रिहाई को धीमा करता है, आत्मीयता बढ़ाता है और GCR के साथ संबंध को बढ़ाता है, हालांकि IGCS की इष्टतम लिपोफिलिसिटी की रेखा अभी तक निर्धारित नहीं की गई है।

सबसे बड़ी हद तक, लिपोफिलिसिटी सिकलसोनाइड, मेमेटासोन फ्यूरोएट और फ्लाइक्टासोन प्रोपियोनेट में प्रकट होती है। साइक्लसोनाइड और बुडेसोनाइड की पहचान फेफड़े के ऊतकों में इंट्रासेल्युलर रूप से होने वाले एस्टरीफिकेशन और डेसायकलसोनाइड और बुडेसोनाइड के प्रतिवर्ती फैटी एसिड संयुग्मों के निर्माण से होती है। संयुग्मों की लिपोफिलिसिटी अक्षुण्ण dezciclesonide और budesonide की लिपोफिलिसिटी से कई गुना अधिक है, जो श्वसन पथ के ऊतकों में बाद के रहने की अवधि निर्धारित करती है।

श्वसन पथ और उनके पर इनहेल्ड ग्लुकोकोर्टिकोस्टेरॉइड्स के प्रभाव प्रणालीगत क्रियाकाफी हद तक इस्तेमाल किए गए इनहेलेशन डिवाइस पर निर्भर करता है। यह देखते हुए कि श्वसन पथ के सभी वर्गों में सूजन और रीमॉडेलिंग की प्रक्रिया होती है, जिसमें डिस्टल सेक्शन और पेरिफेरल ब्रोन्किओल्स शामिल हैं, डिलीवरी के इष्टतम तरीके पर सवाल उठता है औषधीय उत्पादफेफड़ों में, ब्रोन्कियल पेटेंसी की स्थिति और इनहेलेशन तकनीक के अनुपालन की परवाह किए बिना। इनहेलेशन तैयारी का पसंदीदा कण आकार, जो बड़े और डिस्टल ब्रांकाई में इसका समान वितरण सुनिश्चित करता है, वयस्कों के लिए 1.0-5.0 माइक्रोन और बच्चों के लिए 1.1-3.0 माइक्रोन है।

इनहेलेशन तकनीक से संबंधित त्रुटियों की संख्या को कम करने के लिए, जिसके परिणामस्वरूप उपचार की प्रभावशीलता में कमी और साइड इफेक्ट की आवृत्ति और गंभीरता में वृद्धि हुई है, दवा वितरण विधियों में लगातार सुधार किया जा रहा है। स्पेसर के साथ मीटर्ड डोज़ इनहेलर (MAI) का उपयोग किया जा सकता है। एक नेब्युलाइज़र का उपयोग आपको एक आउट पेशेंट के आधार पर ब्रोन्कियल अस्थमा (बीए) के प्रकोप को प्रभावी ढंग से रोकने की अनुमति देता है, जिससे आवश्यकता कम हो जाती है या समाप्त हो जाती है। आसव चिकित्सा.

पृथ्वी की ओजोन परत के संरक्षण पर अंतर्राष्ट्रीय समझौते (मॉन्ट्रियल, 1987) के अनुसार, साँस लेने वाली दवाओं के सभी निर्माताओं ने मीटर्ड-डोज़ एरोसोल इनहेलर्स (MAI) के CFC-मुक्त रूपों को अपना लिया है। नए प्रणोदक नोरफ्लुरेन (हाइड्रोफ्लोरोआल्केन, एचएफए 134ए) ने कुछ साँस के ग्लूकोकॉर्टिकॉस्टिरॉइड्स (आईजीसीएस) के कण आकार को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित किया, विशेष रूप से साइक्लोनाइड में: दवा कणों का एक महत्वपूर्ण अनुपात 1.1 से 2.1 माइक्रोन (एक्स्ट्राफाइन कण) का आकार होता है। इस संबंध में, एचएफए 134ए के साथ पीडीआई के रूप में आईजीसीएस में पल्मोनरी जमाव का उच्चतम प्रतिशत है, उदाहरण के लिए, साइक्लोनाइड के लिए 52%, और फेफड़ों के परिधीय भागों में इसका जमाव 55% है।
इनहेल्ड ग्लूकोकार्टिकोस्टेरॉइड्स की सुरक्षा और प्रणालीगत प्रभावों के विकास की संभावना उनकी प्रणालीगत जैवउपलब्धता (गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल म्यूकोसा और फुफ्फुसीय अवशोषण से अवशोषण) द्वारा निर्धारित की जाती है, रक्त प्लाज्मा में दवा के मुक्त अंश का स्तर (प्लाज्मा प्रोटीन के लिए बाध्यकारी) और स्तर जिगर के माध्यम से प्राथमिक मार्ग के दौरान जीसीएस निष्क्रियता (सक्रिय चयापचयों की उपस्थिति / अनुपस्थिति)।

इनहेल्ड ग्लुकोकोर्टिकोस्टेरॉइड गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट और श्वसन पथ से तेजी से अवशोषित होते हैं। फेफड़ों से ग्लूकोकार्टिकोस्टेरॉइड्स (जीसीएस) का अवशोषण साँस के कणों के आकार से प्रभावित हो सकता है, क्योंकि 0.3 माइक्रोन से छोटे कण एल्वियोली में जमा होते हैं और फुफ्फुसीय परिसंचरण में अवशोषित हो जाते हैं।

मीटर्ड-डोज़ एरोसोल इनहेलर (MAI) का उपयोग करते समय, साँस की गई खुराक का केवल 10-20% श्वसन पथ तक पहुँचाया जाता है, जबकि 90% तक खुराक ऑरोफरीन्जियल क्षेत्र में जमा होती है और निगल जाती है। इसके अलावा, इनहेल्ड ग्लुकोकोर्टिकोस्टेरॉइड्स (आईजीसीएस) का यह हिस्सा, गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट से अवशोषित किया जा रहा है, हेपेटिक परिसंचरण में प्रवेश करता है, जहां अधिकांश दवा (80% या अधिक तक) निष्क्रिय होती है। इनहेल्ड कॉर्टिकोस्टेरॉइड मुख्य रूप से निष्क्रिय मेटाबोलाइट्स के रूप में प्रणालीगत संचलन में प्रवेश करते हैं। इसलिए, अधिकांश साँस लेने वाले ग्लूकोकार्टिकोस्टेरॉइड्स (सिकलसोनाइड, मोमेटासोन फ्यूरोएट, फ्लाइक्टासोन प्रोपियोनेट) के लिए प्रणालीगत मौखिक जैवउपलब्धता बहुत कम है, लगभग शून्य है।

यह ध्यान में रखा जाना चाहिए कि ICS की खुराक का हिस्सा (नाममात्र स्वीकृत का लगभग 20%, और beclomethasone dipropionate (beclomethasone 17-monopropionate) के मामले में - 36% तक) श्वसन पथ में प्रवेश करता है और तेजी से अवशोषित होता है। , प्रणालीगत परिसंचरण में प्रवेश करता है। इसके अलावा, खुराक का यह हिस्सा अतिरिक्त फुफ्फुसीय प्रणालीगत प्रतिकूल प्रभाव पैदा कर सकता है, खासकर जब आईसीएस की उच्च खुराक निर्धारित करते हैं। इस पहलू में आईसीएस के साथ उपयोग किए जाने वाले इनहेलर का कोई छोटा महत्व नहीं है, क्योंकि जब बुडेसोनाइड के सूखे पाउडर को टर्बुहलर के माध्यम से साँस में लिया जाता है, तो पीडीआई से साँस लेने पर संकेतक की तुलना में दवा का फुफ्फुसीय जमाव 2 गुना या उससे अधिक बढ़ जाता है।

साँस की जैवउपलब्धता (बिडसोनाइड, फ्लाइक्टासोन प्रोपियोनेट, बीक्लोमीथासोन 17-मोनोप्रोपियोनेट) के एक उच्च अंश के साथ इनहेल्ड ग्लुकोकोर्तिकोस्टेरॉइड्स (आईजीसीएस) के लिए, ब्रोन्कियल म्यूकोसा में भड़काऊ प्रक्रियाओं की उपस्थिति में प्रणालीगत जैव उपलब्धता बढ़ सकती है। यह स्वस्थ धूम्रपान करने वालों और धूम्रपान न करने वालों द्वारा 22 घंटे में 2 मिलीग्राम की खुराक पर बुडेसोनाइड और बीक्लोमीथासोन प्रोपियोनेट के एकल उपयोग के बाद प्लाज्मा कोर्टिसोल में कमी के स्तर के संदर्भ में प्रणालीगत प्रभावों के एक तुलनात्मक अध्ययन में स्थापित किया गया था। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि बुडेसोनाइड के साँस लेने के बाद, धूम्रपान करने वालों में कोर्टिसोल का स्तर धूम्रपान न करने वालों की तुलना में 28% कम था।

इनहेल्ड ग्लूकोकार्टिकोस्टेरॉइड्स (IGCS) का प्लाज्मा प्रोटीन के साथ काफी उच्च संबंध है; साइक्लोनाइड और मोमेटासोन फ्यूरोएट में, यह संबंध फ्लूटिकासोन प्रोपियोनेट, बुडेसोनाइड और बीक्लोमीथासोन डिप्रोपियोनेट (क्रमशः 90, 88 और 87%) की तुलना में थोड़ा अधिक (98-99%) है। इनहेल्ड ग्लूकोकार्टिकोस्टेरॉइड्स (IGCS) में तेजी से निकासी होती है, इसका मूल्य लगभग यकृत रक्त प्रवाह के मूल्य के समान होता है, और यह प्रणालीगत अवांछनीय प्रभावों की न्यूनतम अभिव्यक्तियों के कारणों में से एक है। दूसरी ओर, तेजी से निकासी आईसीएस को एक उच्च चिकित्सीय सूचकांक प्रदान करती है। सबसे तेज़ निकासी, हेपेटिक रक्त प्रवाह की दर से अधिक, dezciclesonide में पाया गया, जो दवा की उच्च सुरक्षा प्रोफ़ाइल की ओर जाता है।

इस प्रकार, इनहेल्ड ग्लुकोकोर्तिकोस्टेरॉइड्स (IGCS) के मुख्य गुणों को अलग करना संभव है, जिस पर उनकी प्रभावकारिता और सुरक्षा मुख्य रूप से निर्भर करती है, विशेष रूप से दीर्घकालिक चिकित्सा के दौरान:

1. सूक्ष्म कणों का एक बड़ा अनुपात, फेफड़ों के बाहर के हिस्सों में दवा का उच्च जमाव प्रदान करता है;
2. उच्च स्थानीय गतिविधि;
3. उच्च लिपोफिलिसिटी या फैटी संयुग्म बनाने की क्षमता;
4. जीसीआर के साथ जीसीएस की बातचीत को रोकने के लिए प्रणालीगत संचलन में अवशोषण की कम डिग्री, प्लाज्मा प्रोटीन के लिए उच्च बंधन और उच्च यकृत निकासी;
5. कम मिनरलोकॉर्टिकॉइड गतिविधि;
6. उच्च अनुपालन और खुराक में आसानी।

साइक्लसोनाइड (अल्वेस्को)

साइक्लसोनाइड (अल्वेस्को) - एक गैर-हैलोजेनेटेड इनहेल्ड ग्लुकोकोर्तिकोस्टेरॉइड (IGCS), एक प्रोड्रग है और, फेफड़े के ऊतकों में एस्टरेज़ की क्रिया के तहत, एक फार्माकोलॉजिकल रूप से सक्रिय रूप में परिवर्तित हो जाता है - डेसिकलसोनाइड। डिसिकलसोनाइड में ग्लूकोकॉर्टीकॉइड रिसेप्टर (जीसीआर) के लिए सिकलसोनाइड की तुलना में 100 गुना अधिक आत्मीयता है।

अत्यधिक लिपोफिलिक फैटी एसिड के साथ डेसायकलसोनाइड का प्रतिवर्ती संयुग्मन फेफड़े के ऊतकों में दवा के एक डिपो के गठन और 24 घंटे के लिए एक प्रभावी एकाग्रता के रखरखाव को सुनिश्चित करता है, जो अल्वेस्को को दिन में एक बार उपयोग करने की अनुमति देता है। सक्रिय मेटाबोलाइट अणु को ग्लुकोकोर्तिकोइद रिसेप्टर (जीसीआर) के साथ उच्च आत्मीयता, तेजी से जुड़ाव और धीमी गति से पृथक्करण की विशेषता है।

प्रणोदक के रूप में नॉरफ्लुरेन (HFA 134a) की उपस्थिति दवा के अति सूक्ष्म कणों (1.1 से 2.1 माइक्रोन के आकार) और छोटे वायुमार्ग में सक्रिय पदार्थ के उच्च जमाव का एक महत्वपूर्ण अनुपात प्रदान करती है। यह देखते हुए कि श्वसन पथ के सभी भागों में सूजन और रीमॉडेलिंग की प्रक्रिया होती है, जिसमें डिस्टल भाग और परिधीय ब्रोन्किओल्स शामिल हैं, ब्रोन्कियल धैर्य की स्थिति की परवाह किए बिना, फेफड़ों में दवा पहुंचाने के लिए इष्टतम विधि पर सवाल उठता है।

T.W द्वारा एक अध्ययन में। डे व्रीस एट अल। लेजर विवर्तन विश्लेषण और विभिन्न श्वसन प्रवाह की विधि का उपयोग करते हुए, विभिन्न साँस के ग्लूकोकॉर्टिकॉस्टिरॉइड्स ग्लूकोकॉर्टिकॉस्टिरॉइड्स की वितरित खुराक और कण आकार की तुलना की गई थी: फ़्लुटिकासोन प्रोपियोनेट 125 माइक्रोग्राम, बुडेसोनाइड 200 माइक्रोग्राम, बीक्लोमेथासोन (एचएफए) 100 माइक्रोग्राम और सिकलसोनाइड 160 माइक्रोग्राम।

बुडेसोनाइड का औसत वायुगतिकीय कण आकार 3.5 माइक्रोन, फ्लाइक्टासोन प्रोपियोनेट - 2.8 माइक्रोन, बीक्लोमेथासोन और सिकलसोनाइड - 1.9 माइक्रोन था। परिवेशी वायु आर्द्रता और श्वसन प्रवाह दर का कण आकार पर कोई महत्वपूर्ण प्रभाव नहीं पड़ा। साइक्लोनाइड और बीक्लोमीथासोन (एचएफए) में 1.1 से 3.1 माइक्रोन के आकार के महीन कणों का सबसे बड़ा अंश था।

इस तथ्य के कारण कि साइक्लोनाइड एक निष्क्रिय मेटाबोलाइट है, इसकी मौखिक जैवउपलब्धता शून्य हो जाती है, और यह ऑरोफरीन्जियल कैंडिडिआसिस और डिस्फ़ोनिया जैसे स्थानीय अवांछनीय प्रभावों से भी बचता है, जो कई अध्ययनों में प्रदर्शित किया गया है।

साइक्लेसोनाइड और इसके सक्रिय मेटाबोलाइट डेसायकलसोनाइड, जब प्रणालीगत संचलन में जारी किए जाते हैं, लगभग पूरी तरह से प्लाज्मा प्रोटीन (98-99%) से बंधे होते हैं। लिवर में, साइटोक्रोम P450 सिस्टम के CYP3A4 एंजाइम द्वारा हाइड्रॉक्सिलेटेड निष्क्रिय मेटाबोलाइट्स के लिए dezciclesonide को निष्क्रिय किया जाता है। इनहेल्ड ग्लुकोकोर्टिकोस्टेरॉइड्स (IGCS) (क्रमशः 152 और 228 l/h) के बीच सिकलसोनाइड और डेज़िसिकलसोनाइड सबसे तेज़ निकासी है, इसका मूल्य यकृत रक्त प्रवाह की दर से काफी अधिक है और एक उच्च सुरक्षा प्रोफ़ाइल प्रदान करता है।

बाल चिकित्सा अभ्यास में इनहेल्ड ग्लूकोकार्टिकोस्टेरॉइड्स (IGCS) के सुरक्षा मुद्दे सबसे अधिक प्रासंगिक हैं। कई अंतरराष्ट्रीय अध्ययनों ने उच्च नैदानिक ​​​​प्रभावकारिता और साइक्लोनाइड की एक अच्छी सुरक्षा प्रोफ़ाइल स्थापित की है। अल्वेस्को (सिकलसोनाइड) की सुरक्षा और प्रभावकारिता के दो समान मल्टीसेंटर, डबल-ब्लाइंड, प्लेसबो-नियंत्रित अध्ययनों में, 4-11 वर्ष की आयु के 1031 बच्चों ने भाग लिया। 12 सप्ताह के लिए दिन में एक बार साइक्लोनाइड 40, 80 या 160 एमसीजी के उपयोग से हाइपोथैलेमिक-पिट्यूटरी-अधिवृक्क प्रणाली के कार्य का दमन नहीं हुआ और दैनिक मूत्र (प्लेसबो की तुलना में) में कोर्टिसोल के स्तर में परिवर्तन हुआ। एक अन्य अध्ययन में, 6 महीने के लिए साइक्लोनाइड थेरेपी के परिणामस्वरूप सक्रिय उपचार समूह और प्लेसीबो समूह में बच्चों के बीच रैखिक विकास दर में सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण अंतर नहीं आया।

एक्सट्राफाइन कण आकार, सिकलसोनाइड का उच्च फुफ्फुसीय जमाव और 24 घंटे के लिए एक प्रभावी एकाग्रता बनाए रखना, एक ओर कम मौखिक जैवउपलब्धता, रक्त प्लाज्मा में दवा के मुक्त अंश का निम्न स्तर और दूसरी ओर तेजी से निकासी, एक प्रदान करते हैं उच्च चिकित्सीय सूचकांक और अल्वेस्को की एक अच्छी सुरक्षा प्रोफ़ाइल। ऊतकों में साइक्लोनाइड के बने रहने की अवधि इसकी कार्रवाई की उच्च अवधि और प्रति दिन एकल उपयोग की संभावना को निर्धारित करती है, जो इस दवा के साथ रोगी के अनुपालन को काफी बढ़ा देती है।

© ओक्साना कुर्बाचेवा, केन्सिया पावलोवा